Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
Questo studio di fase 1 dimostra che le cellule CAR-NK allogeniche dirette contro CLDN18.2 sono sicure e ben tollerate nei pazienti con tumori gastrointestinali avanzati, raggiungendo elevati tassi di controllo della malattia e una stabilizzazione duratura in alcuni casi, rivelando al contempo specifici modelli di rimodellamento immunitario che suggeriscono come le strategie future debbano mirare ai segnali inibitori derivati dai mieloidi per aumentare ulteriormente l'efficacia.
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Il trattamento del cancro si è a lungo basato su un'idea semplice e potente: insegnare al sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere le cellule maligne. Per decenni, questo approccio ha funzionato meglio contro i tumori del sangue, dove il nemico era facile da individuare e il campo di battaglia era aperto. I tumori solidi, come quelli che si trovano nello stomaco o nel pancreas, si sono rivelati molto più difficili. Sono spesso nascosti dietro strati di tessuto protettivo e possono ingannare il sistema immunitario portandolo a ignorarli. Recentemente, gli scienziati hanno sviluppato uno strumento chiamato terapia CAR-T, che ingegnerizza geneticamente le cellule T di un paziente per dare la caccia a specifici marcatori tumorali. Sebbene efficace nei tumori del sangue, questo metodo ha faticato con i tumori solidi e comporta rischi significativi, tra cui un'infiammazione grave e talvolta potenzialmente letale. Per risolvere questi problemi, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a un tipo diverso di cellula immunitaria: la cellula natural killer. A differenza delle cellule T, che sono altamente specializzate e richiedono un lungo periodo di addestramento, le cellule natural killer sono la squadra di risposta rapida del sistema immunitario. Sono pronte a combattere immediatamente e possono essere prelevate da donatori, offrendo una potenziale soluzione "pronta all'uso" che evita la complessa produzione e i gravi effetti collaterali associati alle terapie con cellule T.
Un team di ricercatori in Cina ha recentemente testato questo concetto in un piccolo gruppo di pazienti con tumori digestivi avanzati. Hanno creato un nuovo tipo di terapia utilizzando cellule natural killer che erano state ingegnerizzate geneticamente per colpire una specifica proteina chiamata claudin 18.2, che si trova sulla superficie di molti tumori dello stomaco e del pancreas. L'obiettivo era vedere se queste cellule modificate potessero essere sicure per gli esseri umani e se potessero arrestare la crescita del cancro. Lo studio ha coinvolto nove pazienti che avevano già provato altri trattamenti senza successo. Prima di ricevere la terapia, i pazienti sono stati sottoposti a un breve ciclo di chemioterapia per eliminare alcune delle loro cellule immunitarie esistenti, facendo spazio alle nuove. Successivamente, nell'arco di una settimana, hanno ricevuto tre infusiones endovenose delle cellule natural killer modificate. Le dosi sono state aumentate gradualmente per garantire la sicurezza, con la dose più alta contenente 16 milioni di cellule per ogni chilogrammo del peso corporeo del paziente.
I risultati di questa prima sperimentazione sull'uomo sono stati incoraggianti per quanto riguarda la sicurezza. Nessuno dei pazienti ha presentato le gravi reazioni infiammatorie o i problemi neurologici che spesso complicano altre forme di terapia cellulare immunitaria. Gli effetti collaterali più comuni erano legati alla chemioterapia iniziale, come la bassa conta ematica, che sono attesi e gestibili. In termini di efficacia, la terapia non ha ridotto i tumori in nessuno dei nove pazienti. Tuttavia, è riuscita a bloccare la crescita del cancro in otto dei nove partecipanti. Un paziente con tumore al pancreas, che aveva ricevuto la dose più bassa di cellule, ha mantenuto una condizione stabile per undici mesi, il che è una durata significativa per una malattia che tipicamente progredisce rapidamente. Un altro paziente con tumore al pancreas ha visto il proprio cancro rimanere stabile per cinque mesi. I ricercatori hanno osservato che le cellule modificate si sono moltiplicate all'interno dei corpi dei pazienti, raggiungendo il loro numero massimo circa tre giorni dopo l'infusione. Tuttavia, queste cellule non sono rimaste nel corpo per molto tempo; nella maggior parte dei pazienti, sono diventate indetectabili entro due settimane.
Per capire perché la terapia abbia fermato la crescita del cancro ma non lo abbia eliminato, gli scienziati hanno esaminato il sangue dei pazienti a un livello molto dettagliato. Hanno scoperto che il trattamento ha innescato un complesso rimescolamento del sistema immunitario. Le cellule modificate hanno reclutato con successo altre cellule immunitarie, specificamente un tipo di globulo bianco noto come monocita, nella lotta. Tuttavia, lo studio ha anche rivelato un potenziale ostacolo: i monociti reclutati hanno iniziato a inviare segnali che potevano sopprimere l'attività delle cellule immunitarie. Sembra che, mentre la terapia ha attivato con successo il sistema immunitario per combattere il tumore, l'ambiente tumorale ha simultaneamente attivato questi segnali di soppressione, creando uno stallo. Ciò suggerisce che, sebbene l'approccio sia sicuro e possa stabilizzare la malattia, le versioni future della terapia potrebbero dover includere strategie per bloccare questi segnali di soppressione o aiutare le cellule a sopravvivere più a lungo nel corpo. Lo studio conferma che questo approccio "pronto all'uso" è una via percorribile e sicura, offrendo una nuova speranza per i pazienti con tumori gastrointestinali avanzati che hanno esaurito altre opzioni.
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