Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
이 임상 1상 시험은 동종 CLDN18.2 표적 CAR-NK 세포가 진행성 위장관암 환자에게 안전하고 내약성이 우수함을 입증하였으며, 높은 질병 조절률과 일부 사례에서의 지속적인 안정화를 달면서도, 향-효능을 더욱 강화하기 위해 미래의 전략이 골수 유래 억제 신호를 표적으로 삼아야 함을 시사하는 특정 면역 재구성 패턴을 밝혀냈다.
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암 치료는 오랫동안 단순하면서도 강력한 아이디어에 의존해 왔습니다. 바로 신체의 면역 체계가 악성 세포를 인식하고 파괴하도록 교육하는 것입니다. 수십 년 동안 이 접근 방식은 적을 식별하기 쉽고 전장이 개방되어 있는 혈액암에 대해 가장 잘 작동했습니다. 위나 췌장에서 발견되는 것과 같은 고형 종양은 훨씬 더 까다로운 것으로 드러났습니다. 이들은 종종 보호 조직의 층 뒤에 숨어 있으며, 면역 체계가 자신들을 무시하도록 속이기도 합니다. 최근 과학자들은 환자의 T 세포를 유전적으로 조작하여 특정 암 표적을 추적하도록 만드는 CAR-T 요법이라는 도구를 개발했습니다. 혈액암에서는 성공적이었지만, 이 방법은 고형 종양에서 어려움을 겪었으며 심각하고 때로는 생명을 위협하는 염증을 포함한 상당한 위험을 수반합니다. 이러한 문제를 해결하기 위해 연구자들은 다른 유형의 면역 세포인 자연 살해(NK) 세포로 눈을 돌렸습니다. 매우 특화되어 있고 긴 훈련 기간이 필요한 T 세포와 달리, 자연 살해 세포는 면역 체계의 신속 대응팀입니다. 이들은 즉각적으로 싸울 준비가 되어 있으며 기증자로부터 공급받을 수 있어, T 세포 요법과 관련된 복잡한 제조 과정과 심각한 부작용을 피할 수 있는 잠재적인 "기성품(off-the-shelf)" 솔루션을 제공합니다.
중국의 한 연구팀은 최근 진행성 소화기암 환자 소수를 대상으로 이 개념을 테스트했습니다. 그들은 많은 위암 및 췌장암 종양 표면에 존재하는 클라우딘 18.2(claudin 18.2)라고 불리는 특정 단백질을 표적으로 하도록 유전적으로 조작된 자연 살해 세포를 이용한 새로운 유형의 요법을 만들었습니다. 목표는 이 조작된 세포들이 인간에게 안전한지, 그리고 암의 성장을 멈출 수 있는지 확인하는 것이었습니다. 이 연구에는 이미 다른 치료법을 시도했으나 효과를 보지 못한 9명의 환자가 참여했습니다. 요법을 받기 전, 환자들은 기존 면역 세포를 제거하여 새로운 세포가 들어설 자리를 만들기 위해 짧은 코스의 화학 요법을 받았습니다. 그 후 일주일 동안, 환자들은 조작된 자연 살해 세포를 세 차례 정맥 주사로 투여받았습니다. 안전성을 확보하기 위해 투여량은 점진적으로 늘렸으며, 가장 높은 용량은 환자 체중 1kg당 1,600만 개의 세포를 포함했습니다.
이 첫 번째 인체 대상 임상 시험의 결과는 안전성 측면에서 고무적이었습니다. 환자 중 누구도 다른 형태의 면역 세포 요법에서 흔히 발생하는 심각한 염증 반응이나 신경학적 문제를 경험하지 않았습니다. 가장 흔한 부작용은 저혈압과 같이 초기 화학 요법과 관련된 것으로, 이는 예상 가능하며 관리 가능한 수준이었습니다. 효과 측면에서 이 요법는 9명의 환자 모두에게서 종양을 축소시키지는 못했습니다. 그러나 9명 중 8명의 참가자에게서 암의 성장을 억제하는 데는 성공했습니다. 가장 낮은 용량의 세포를 투여받은 췌장암 환자 한 명은 상태를 11개월 동안 안정적으로 유지했는데, 이는 보통 빠르게 진행되는 질병임을 고려할 때 상당한 기간입니다. 또 다른 췌장암 환자는 5개월 동안 암 상태를 안정적으로 유지했습니다. 연구진은 조작된 세포가 환자의 몸 안에서 증식하여 주입 후 약 3일째에 최고 수치에 도달했다는 것을 관찰했습니다. 그러나 이 세포들은 체내에 오래 머물지는 못했으며, 대부분의 환자에게서 2주 이내에 검출되지 않는 수준이 되었습니다.
왜 이 요법이 암을 제거하지는 못하면서 성장은 멈추게 했는지 이해하기 위해, 과학자들은 매우 세밀한 수준으로 환자의 혈액을 조사했습니다. 그들은 이 치료가 면역 체계의 복잡한 재편을 촉발했다는 것을 발견했습니다. 조작된 세포는 다른 면역 세포, 구체적으로 모노사이트(monocyte)라고 알려진 백혈구의 한 종류를 전투에 성공적으로 모집했습니다. 그러나 연구는 잠재적인 장애물 또한 밝혀냈습니다. 모집된 모노사이트가 면역 세포의 활동을 억제할 수 있는 신호를 보내기 시작했다는 점입니다. 즉, 요법이 종양과 싸우기 위해 면역 체계를 활성화하는 데는 성공했지만, 종양 환경이 동시에 이러한 억제 신호를 활성화하여 교착 상태를 만든 것으로 보입니다. 이는 이 접근 방식이 질병을 안정시킬 수는 있지만 안전하며, 향후 버전의 요법에는 이러한 억제 신호를 차단하거나 세포가 체내에서 더 오래 생존하도록 돕는 전략이 포함될 필요가 있음을 시사합니다. 이 연구는 이 "기성품" 접근 방식이 실행 가능하고 안전한 경로임을 확인하며, 다른 선택지가 없는 진행성 위장관암 환자들에게 새로운 희망을 제공합니다.
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