Safety and feasibility of Claudin18.2 (CLDN18.2)-specific CAR-NK cells in advanced gastrointestinal cancers: a phase 1 trial
这项1期临床试验表明，异体CLDN18.2靶向CAR-NK细胞在晚期胃肠道癌症患者中具有安全性和良好的耐受性，实现了较高的疾病控制率并在某些病例中实现了持久的病情稳定，同时揭示了特定的免疫重塑模式，提示未来的策略应针对髓系来源的抑制信号以进一步增强疗效。
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长期以来，癌症治疗一直依赖于一个简单而强大的理念：教导人体自身的免疫系统去识别并摧毁恶性细胞。几十年来，这种方法在针对血液癌症时效果最好，因为在那里的敌人易于发现，且战场开阔。然而，诸如胃癌或胰腺癌之类的实体瘤已被证明要困难得多。它们通常隐藏在保护性组织的层层包裹之下，并且能够诱骗免疫系统对其视而不见。最近，科学家开发了一种名为 CAR-T 疗法的工具，通过基因工程手段改造患者的 T 细胞，使其能够追踪特定的癌症标志物。虽然这种方法在血液癌症中取得了成功，但在面对实体瘤时却步履维艰，并带有显著风险，包括严重的、有时甚至危及生命的炎症反应。为了解决这些问题，研究人员将注意力转向了另一种类型的免疫细胞：自然杀伤细胞（NK 细胞）。与高度专业化且需要长期训练过程的 T 细胞不同，自然杀伤细胞是免疫系统的快速反应小组。它们能够立即投入战斗，并且可以从捐赠者那里获取，提供了一种潜在的“现货型”解决方案，从而避免了与 T 细胞疗法相关的复杂制造过程和严重的副作用。
中国的一个研究小组最近在一组患有晚期消化道癌症的患者身上测试了这一概念。他们利用经过基因改造的自然杀伤细胞创建了一种新型疗法，旨在针对一种被称为 claudin 18.2 的特定蛋白质，该蛋白质存在于许多胃癌和胰腺癌的细胞表面。该研究的目标是观察这些经过改造的细胞是否对人体安全，以及它们是否能阻止癌症生长。这项研究涉及九名在尝试过其他治疗方法后均未奏效的患者。在接受疗法之前，患者接受了短期的化疗，以清除体内的一部分现有免疫细胞，为新细胞腾出空间。随后，在为期一周的时间里，他们接受了三次经由静脉注射的改良自然杀伤细胞。剂量是逐渐增加的，以确保安全性，最高剂量为每公斤体重含有 1600 万个细胞。
这项首次人体临床试验在安全性方面的结果令人鼓舞。没有患者出现其他形式免疫细胞疗法中常见的严重炎症反应或神经系统问题。最常见的副作用与初始化疗有关，例如血细胞计数降低，这属于预期内且可控的情况。在有效性方面，该疗法并未使九名患者中的任何一人肿瘤缩小。然而，它成功地阻止了其中八名参与者的癌症生长。一名接受最低剂量细胞治疗的胰腺癌患者保持了稳定的病情长达 11 个月，对于一种通常进展极快的疾病来说，这是一个显著的持续时间。另一名胰腺癌患者的癌症也保持稳定了五个月。研究人员观察到，改良后的细胞在患者体内发生了增殖，并在输注后约三天达到最高数量。然而，这些细胞在体内的停留时间并不长；在大多数患者体内，两周内便无法再检测到。
为了理解为什么该疗法能阻止癌症生长但未能将其消除，科学家们对患者的血液进行了极其细致的检查。他们发现，该治疗触发了免疫系统的复杂重组。改良后的细胞成功地招募了其他免疫细胞参与战斗，特别是被称为单核细胞的一种白细胞。然而，研究也揭示了一个潜在的障碍：这些被招募的单核细胞开始发出可能抑制免疫细胞活动的信号。看起来，虽然该疗法成功激活了免疫系统来对抗肿瘤，但肿瘤环境同时也激活了这些抑制性信号，从而造成了僵局。这表明，虽然该方法可以实现安全并稳定病情，但未来的疗法版本可能需要包含阻断这些抑制性信号或帮助细胞在体内存活更长时间的策略。这项研究证实，这种“现货型”方案是一个可行且安全的路径，为那些已无其他治疗选择的晚期胃肠道癌症患者提供了新的希望。
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