Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
यह अध्ययन [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 और [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 थेरानोस्टिक एजेंटों के नैदानिक उत्पादन के लिए एक अनुकूलित, स्वचालित संश्लेषण प्रोटोकॉल को प्रमाणित करता है, जो यह दर्शाता है कि एस्कॉर्बिक एसिड का संयोजन जटिल शुद्धिकरण चरणों की आवश्यकता के बिना उच्च शुद्धता और स्थिरता सुनिश्चित करने के लिए रेडियोलिसिस को प्रभावी ढंग से कम करता है।
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आधुनिक चिकित्सा की दुनिया में, डॉक्टर तेजी से 'थेरानोस्टिक्स' (theranostics) नामक एक रणनीति की ओर मुड़ रहे हैं, जो थेरेपी और डायग्नोस्टिक्स का एक मिश्रण है जो उन्हें एक ही उपकरण के माध्यम से बीमारी को देखने और उसका उपचार करने की अनुमति देता है। यह दृष्टिकोण उन सूक्ष्म अणुओं पर निर्भर करता है जो गाइडेड मिसाइल की तरह कार्य करते हैं, जो कैंसर कोशिकाओं की सतह पर विशिष्ट रिसेप्टर्स की खोज करते हैं। एक बार जब ये अणु अपने लक्ष्य को ढूंढ लेते हैं, तो उन्हें रेडियोधर्मी परमाणुओं से जोड़ा जा सकता है। यदि परमाणु एक ऐसा संकेत उत्सर्जित करता है जिसे कैमरा पहचान सके, तो डॉक्टर कैंसर के स्थान का मानचित्रण कर सकते हैं। यदि परमाणु ऐसी ऊर्जा छोड़ता है जो ऊतकों को नष्ट कर देती है, तो वही अणु स्वस्थ परिवेश को सुरक्षित रखते हुए सीधे ट्यूमर तक घातक खुराक पहुँचा सकता है। इस रणनीति के लिए एक आशाजनक लक्ष्य कुछ आक्रामक कैंसरों में पाया जाने वाला एक रिसेप्टर है, जैसे कि मेडुलरी थायराइड कैंसर और स्मॉल सेल लंग कैंसर। इस लक्ष्य तक पहुँचने के लिए, शोधकर्ता एक पेप्टाइड (peptide) का उपयोग करते हैं, जो अमीनो एसिड की एक छोटी श्रृंखला है, जो स्वाभाविक रूप से इस रिसेप्टर से जुड़ती है। इस पेप्टाइड के साथ एक रेडियोधर्मी धातु को जोड़कर, वे एक ऐसी दवा बनाते हैं जो बीमारी का चित्रण (इमेजिंग) और उपचार दोनों कर सकती है। हालाँकि, इन दवाओं को बनाना एक नाजुक प्रक्रिया है। रेडियोधर्मी परमाणुओं की उच्च ऊर्जा उत्पादन के दौरान नाजुक पेप्टाइड संरचना को नुकसान पहुँचा सकती है, जिससे अवांछित उपोत्पाद (byproducts) बन सकते हैं जो दवा की प्रभावशीलता या सुरक्षा को कम कर सकते हैं।
इनस्कब्रुक के मेडिकल यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं ने इस आशाजनक दवा के दो संस्करणों को बनाने के लिए एक सुव्यवस्थित, स्वचालित विधि विकसित की है, जिसमें से एक इमेजिंग के लिए गैलियम-68 के साथ लेबल किया गया है और दूसरा थेरेपी के लिए लुटेटियम-177 के साथ। उनका लक्ष्य जटिल शुद्धिकरण चरणों को हटाकर निर्माण प्रक्रिया को सरल बनाना था, जो पहले आवश्यक थे, जबकि यह सुनिश्चित करना था कि अंतिम उत्पाद शुद्ध और स्थिर बना रहे। अपने पिछले कार्य में, टीम ने एक बहु-चरणीय प्रक्रिया का उपयोग किया था जिसमें रेडियोधर्मी तरल को केंद्रित करना और अशुद्धियों को हटाने के लिए अंतिम उत्पाद को फ़िल्टर करना शामिल था। हालांकि यह प्रभावी था, लेकिन यह समय लेने वाला था और इससे अधिक रेडियोधर्मी कचरा उत्पन्न होता था। नया अध्ययन एक तेज़, शुद्धिकरण-मुक्त वर्कफ़्लो को प्रमाणित करता है जो घटकों को मिलाने और अंतिम दवा बनाने के लिए उन्हें गर्म करने के लिए एक मॉड्यूलर रोबोटिक सिस्टम पर निर्भर करता है। इस सरल दृष्टिकोण में मुख्य चुनौती रेडियोलिसिस (radiolysis) का प्रबंधन करना था, जो एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ तीव्र विकिरण पेप्टाइड के रासायनिक बंधों को तोड़ देता है, जिससे ऑक्सीकृत साइड प्रोडक्ट्स बनते हैं। इसे हल करने के लिए, टीम ने मिश्रण में विभिन्न सुरक्षात्मक एजेंटों को जोड़ने का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि मिश्रण में एस्कॉर्बिक एसिड (ascorbic acid), जो विटामिन सी का एक सामान्य रूप है, की थोड़ी मात्रा जोड़ने से एक ढाल के रूप में कार्य करता है, जो हानिकारक ऊर्जा को अवशोषित करता है और पेप्टाइड को टूटने से बचाता है।
टीम ने इस नई विधि का उपयोग करके गैलियम-68 संस्करण के नौ बैच और लुटेटियम-177 संस्करण के तीन बैच सफलतापूर्वक तैयार किए। गैलियम संस्करण के लिए, 0.1% एस्कॉर्बिक एसिड का जुड़ना महत्वपूर्ण था। इसके बिना, लगभग 10% उत्पाद क्षतिग्रस्त, ऑक्सीकृत पेप्टाइड्स से बना था। विटामिन सी जोड़ने के साथ, मुख्य दवा की शुद्धता बढ़कर 96% से अधिक हो गई, और उत्पाद कम से कम दो घंटे तक स्थिर रहा, जो नैदानिक उपयोग के लिए पर्याप्त है। लुटेटियम संस्करण, जिसका उपयोग थेरेपी के लिए किया जाता है और जिसका जीवनकाल लंबा होता है, ने और भी अधिक स्थिरता दिखाई। 24 घंटे के बाद भी, दवा अत्यधिक शुद्ध रही, जिसमें 3% से भी कम पेप्टाइड में विकिरण क्षति के लक्षण दिखे। शोधकर्ताओं ने अंतिम उत्पाद में प्रत्येक संभावित अशुद्धि की पहचान करने के लिए भी बहुत सावधानी बरती। उन्होंने पाया कि अन्य धातुओं, जैसे कि आयरन और जिंक, की सूक्ष्म मात्रा, जो कभी-कभी उपकरणों या पानी में मौजूद होती है, पेप्टाइड से जुड़ सकती है। हालाँकि, उन्होंने पुष्टि की कि ये धातु-पेप्टाइड संयोजन अभी भी कैंसर रिसेप्टर्स से प्रभावी ढंग से जुड़ते हैं, जिसका अर्थ है कि वे ट्यूमर को खोजने की दवा की क्षमता में हस्तक्षेप नहीं करेंगे। इसके अलावा, उन्होंने क्षतिग्रस्त पेप्टाइड्स का विश्लेषण करने के लिए उन्नत मास स्पेक्ट्रोमेट्री का उपयोग किया, जिससे पुष्टि हुई कि विकिरण ने मुख्य रूप से श्रृंखला के भीतर विशिष्ट अमीनो एसिड के ऑक्सीकरण का कारण बनाया, लेकिन सुरक्षात्मक एजेंट ने इन स्तरों को सुरक्षित स्तर तक कम रखा।
उत्पादन के बाद शुद्धिकरण की आवश्यकता को समाप्त करके, यह नई प्रक्रिया दवा बनाने के लिए लगने वाले समय को गैलियम संस्करण के लिए लगभग 24 मिनट और लुटेटियम संस्करण के लिए 30 मिनट तक कम कर देती है। यह दक्षता न केवल वर्कफ़्लो को तेज करती है, बल्कि रेडियोधर्मी कचरे की मात्रा को भी कम करती है, क्योंकि इसमें कम डिस्पोजेबल फिल्टर और कार्ट्रिज की आवश्यकता होती है। अध्ययन ने अंतिम उत्पाद के लिए सख्त सुरक्षा मानदंड स्थापित किए, जिसमें स्टरिलिटी (sterility) और बैक्टीरिया के विषाक्त पदार्थों की अनुपस्थिति के लिए परीक्षण शामिल थे, और इन सभी ने नए बैचों को सफलतापूर्वक पास किया। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि एक सरल, अधिक प्रत्यक्ष निर्माण मार्ग का मतलब गुणवत्ता से समझौता करना नहीं है। प्रतिक्रिया वातावरण को सावधानीपूर्वक नियंत्रित करके और एक साधारण एंटीऑक्सीडेंट का उपयोग करके, उन्होंने एक मजबूत प्रणाली बनाई है जो उच्च गुणवत्ता वाले रेडियोफार्मास्युटिकल्स का उत्पादन करती है जो नियमित नैदानिक उपयोग के लिए उपयुक्त हैं। यह कार्य इन लक्षित कैंसर उपचारों को अधिक रोगियों तक पहुँचाने के लिए एक विश्वसनीय आधार प्रदान करता है, यह सुनिश्चित करता है कि दवाएं जल्दी तैयार हों, प्रभावी बनी रहें और हानिकारक अशुद्धियों से मुक्त हों।
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