Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
本研究验证了一种用于临床生产 [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 和 [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 诊疗剂的优化自动化合成方案，证明了添加抗坏血酸能有效减轻放射分解，从而在无需复杂纯化步骤的情况下确保高纯度和稳定性。
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在现代医学领域，医生们正越来越多地转向一种被称为“诊疗一体化”（theranostics）的策略，这是一种将治疗（therapy）与诊断（diagnostics）相结合的方法，使他们能够利用同一种工具既能观察疾病又能治疗疾病。这种方法依赖于像制导导弹一样的微小分子，它们会寻找癌细胞表面特定的受体。一旦这些分子找到了目标，就可以将放射性原子附着在上面。如果该原子发射出相机可以检测到的信号，医生就可以绘制出癌症的位置；如果该原子释放出破坏组织的能量，同一种分子就可以将致命剂量直接输送到肿瘤处，同时保护周围健康的组织。这种策略的一个极具前景的目标是某些侵略性癌症（如甲状腺髓系癌和小细胞肺癌）上发现的一种受体。为了到达这一目标，研究人员使用了一种肽（一种短氨基酸链），它能自然地与该受体结合。通过将放射性金属附着在这种肽上，他们创造出了一种既能成像又能治疗疾病的药物。然而，制造这些药物是一个精细的过程。放射性原子的高能量可能会在生产过程中破坏脆弱的肽结构，产生可能降低药物有效性或安全性的多余副产物。
因斯布鲁克医科大学的研究人员开发出了一种流线型的自动化方法，用于生产这种极具前景药物的两个版本：一个标记有镓-68用于成像，另一个标记有镥-177用于治疗。他们的目标是通过消除此前必要的复杂纯化步骤，来简化制造过程，同时确保最终产品保持纯度和稳定性。在之前的工作中，该团队使用了一种涉及浓缩放射性液体并过滤最终产品以去除杂质的多步骤工艺。虽然这种方法有效，但既耗时又会产生更多的放射性废物。这项新研究验证了一种更快速、无需纯化的工作流程，该流程依靠模块化机器人系统来混合原料并对其进行加热以制造出最终药物。这种简化方法的关键挑战在于管理“辐射分解”（radiolysis）现象，即强烈的辐射会破坏肽的化学键，从而产生氧化的副产物。为了解决这个问题，团队测试了在混合物中添加不同的保护剂。他们发现，添加少量的抗坏血酸（维生素C的一种常见形式）起到了屏蔽作用，吸收了破坏性的能量，防止了肽的分解。
该团队利用这种新方法成功生产了九批镓-68版本和三批镥-177版本的药物。对于镓版本，添加0.1%的抗坏血酸至关重要。如果没有它，近10%的产品将由受损的氧化肽组成。加入维生素C后，主药物的纯度提升至96%以上，且产品能保持至少两小时的稳定性，这足以满足临床使用需求。用于治疗且寿命更长的镥版本表现出了更高的稳定性。即使在24小时后，该药物仍保持高度纯净，显示出辐射损伤的肽含量低于3%。研究人员还非常仔细地识别了最终产品中每一种可能的杂质。他们发现，设备或水中可能存在的铁、锌等微量其他金属有时也会附着在肽上。然而，他们确认了这些“金属-肽”组合仍能有效地与癌细胞受体结合，这意味着它们不会干扰药物寻找肿瘤的能力。此外，他们使用先进的质谱技术分析了受损的肽，证实辐射主要导致了肽链内特定氨基酸的氧化，但保护剂将这些水平控制在足够安全的范围内。
通过消除对生产后纯化的需求，新工艺将制造镓版本所需的时间缩短至约24分钟，制造镥版本的时间缩短至约30分钟。这种效率不仅加快了工作流程，还减少了产生的放射性废物量，因为所需的一次性过滤器和滤芯更少了。该研究为最终产品建立了严格的安全标准，包括无菌测试和无细菌毒素测试，而所有新生产的批次均通过了这些测试。研究人员证明，通过仔细控制反应环境并使用简单的抗氧化剂，更简单、更直接的制造路径并不一定要以牺牲质量为代价。他们创造了一个稳健的系统，能够生产出适用于常规临床使用的高质量放射性药物。这项工作为将这种靶向癌症治疗方案带给更多患者提供了可靠的基础，确保药物能够快速准备就绪、保持效力并无有害杂质。
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