Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
Este estudio valida un protocolo de síntesis automatizado y optimizado para la producción clínica de los agentes teranósticos [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 y [177Lu]Lu-DOTA-MGS5, demostrando que la adición de ácido ascórbico mitiga eficazmente la radiólisis para asegurar una alta pureza y estabilidad sin la necesidad de pasos de purificación complejos.
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En el mundo de la medicina moderna, los médicos recurren cada vez más a una estrategia llamada teranóstica, una mezcla de terapia y diagnóstico que les permite ver una enfermedad y tratarla con la misma herramienta. Este enfoque se basa en diminutas moléculas que actúan como misiles guiados, buscando receptores específicos en la superficie de las células cancerosas. Una vez que estas moléculas encuentran su objetivo, pueden ser unidas a átomos radiactivos. Si el átomo emite una señal que una cámara puede detectar, los médicos pueden mapear la ubicación del cáncer. Si el átomo libera energía que destruye el tejido, la misma molécula puede entregar una dosis letal directamente al tumor mientras preserva los alrededores sanos. Un objetivo prometedor para esta estrategia es un receptor que se encuentra en ciertos cánceres agresivos, como el cáncer medular de tiroides y el cáncer de pulmón de células pequeñas. Para alcanzar este objetivo, los investigadores utilizan un péptido, una cadena corta de aminoácidos, que se une naturalmente a este receptor. Al unir un metal radiactivo a este péptido, crean un fármaco que puede tanto visualizar como tratar la enfermedad. Sin embargo, la fabricación de estos fármacos es un proceso delicado. La alta energía de los átomos radiactivos puede dañar la delicada estructura del péptido durante la producción, creando subproductos no deseados que podrían reducir la eficacia o la seguridad del fármaco.
Investigadores de la Universidad Médica de Innsbruck han desarrollado un método simplificado y automatizado para producir dos versiones de este prometedor fármaco, una etiquetada con galio-68 para la imagen y otra con lutecio-177 para la terapia. Su objetivo era simplificar el proceso de fabricación eliminando los complejos pasos de purificación que anteriormente habían sido necesarios, asegurando al mismo tiempo que el producto final permaneciera puro y estable. En su trabajo anterior, el equipo utilizó un proceso de múltiples pasos que implicaba concentrar el líquido radiactivo y filtrar el producto final para eliminar impurezas. Aunque era efectivo, este enfoque consumía mucho tiempo y generaba más residuos radiactivos. El nuevo estudio valida un flujo de trabajo más rápido y libre de purificación que se basa en un sistema robótico modular para mezclar los ingredientes y calentarlos para crear el fármaco final. El desafío clave en este enfoque simplificado fue gestionar la radiólisis, un proceso en el que la intensa radiación rompe los enlaces químicos del péptido, creando productos secundarios oxidados. Para resolver esto, el equipo probó la adición de diferentes agentes protectores a la mezcla. Descubrieron que añadir una pequeña cantidad de ácido ascórbico, una forma común de vitamina C, actuó como un escudo, absorbiendo la energía dañina y evitando que el péptido se descomponga.
El equipo produjo con éxito nueve lotes de la versión de galio-68 y tres lotes de la versión de lutecio-177 utilizando este nuevo método. Para la versión de galio, la adición de un 0,1% de ácido ascórbico fue crucial. Sin él, casi el 10% del producto consistía en péptidos oxidados y dañados. Con la vitamina C añadida, la pureza del fármaco principal aumentó a más del 96%, y el producto se mantuvo estable durante al menos dos horas, lo cual es suficiente para su uso clínico. La versión de lutecio, que se utiliza para la terapia y tiene una vida útil más larga, mostró una estabilidad aún mayor. Incluso después de 24 horas, el fármaco permaneció altamente puro, con menos del 3% del péptido mostrando signos de daño por radiación. Los investigadores también tuvieron mucho cuidado en identificar cada impureza posible en el producto final. Descubrieron que trazas de otros metales, como el hierro y el zinc, presentes a veces en el equipo o el agua, también podrían unirse al péptido. Sin embargo, confirmaron que estas combinaciones de metal-péptido aún se unían eficazmente a los receptores del cáncer, lo que significa que no interferirían con la capacidad del fármaco para encontrar el tumor. Además, utilizaron espectrometría de masas avanzada para analizar los péptidos dañados, confirmando que la radiación causaba principalmente la oxidación de aminoácidos específicos dentro de la cadena, pero que el agente protector mantenía estos niveles lo suficientemente bajos como para ser seguros.
Al eliminar la necesidad de purificación post-producción, el nuevo proceso reduce el tiempo requerido para fabricar el fármaco a aproximadamente 24 minutos para la versión de galio y 30 minutos para la versión de lutecio. Esta eficiencia no solo acelera el flujo de trabajo, sino que también reduce el volumen de residuos radiactivos generados, ya que se necesitan menos filtros y cartuchos desechables. El estudio estableció criterios de seguridad estrictos para el producto final, incluyendo pruebas de esterilidad y la ausencia de toxinas bacterianas, todas las cuales los nuevos lotes superaron. Los investigadores demostraron que una ruta de fabricación más simple y directa no tiene por qué conllevar un costo en la calidad. Al controlar cuidadosamente el entorno de la reacción y utilizar un antioxidante simple, crearon un sistema robusto que produce radiofármacos de alta calidad aptos para el uso clínico rutinario. Este trabajo proporciona una base fiable para llevar estos tratamientos contra el cáncer dirigidos a más pacientes, asegurando que los fármacos estén listos rápidamente, permanezcan potentes y estén libres de impurezas nocivas.
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