Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
Diese Studie validiert ein optimiertes, automatisiertes Syntheseprotokoll für die klinische Produktion der Theranostika [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 und [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 und zeigt auf, dass die Zugabe von Ascorbinsäure die Radiolyse effektiv mildert, um eine hohe Reinheit und Stabilität ohne die Notwendigkeit komplexer Reinigungsschritte zu gewährleisten.
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In der Welt der modernen Medizin wenden sich Ärzte zunehmend einer Strategie namens Theranostik zu, einer Verschmelzung von Therapie und Diagnostik, die es ihnen ermöglicht, eine Krankheit zu sehen und sie mit demselben Werkzeug zu behandeln. Dieser Ansatz stützt sich auf winzige Moleküle, die wie gelenkte Raketen wirken und gezielt nach spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche von Krebszellen suchen. Sobald diese Moleküle ihr Ziel gefunden haben, können sie an radioaktive Atome gebunden werden. Wenn das Atom ein Signal aussendet, das eine Kamera erfassen kann, können Ärzte den Ort des Krebses kartieren. Wenn das Atom Energie freisetzt, die Gewebe zerstört, kann dasselbe Molekül eine tödliche Dosis direkt an den Tumor liefern, während das gesunde Umfeld geschont wird. Ein vielversprechender Zielpunkt für diese Strategie ist ein Rezeptor, der auf bestimmten aggressiven Krebsarten wie dem medullären Schilddrüsenkarzinom und dem kleinzelligen Lungenkarzinom vorkommt. Um dieses Ziel zu erreichen, verwenden Forscher ein Peptid, eine kurze Kette von Aminosäuren, das sich natürlicherweise an diesen Rezeptor bindet. Durch das Anheften eines radioaktiven Metalls an dieses Peptid erschaffen sie ein Medikament, das sowohl die Krankheit abbilden als auch behandeln kann. Die Herstellung dieser Medikamente ist jedoch ein empfindlicher Prozess. Die hohe Energie der radioaktiven Atome kann die empfindliche Peptidstruktur während der Produktion beschädigen und unerwünschte Nebenprodukte erzeugen, welche die Wirksamkeit oder Sicherheit des Medikaments verringern könnten.
Forscher der Medizinischen Universität Innsbruck haben eine optimierte, automatisierte Methode entwickelt, um zwei Versionen dieses vielversprechenden Medikaments herzustellen: eine, die mit Gallium-68 markiert ist, für die Bildgebung, und eine andere, die mit Lutetium-177 markiert ist, für die Therapie. Ihr Ziel war es, den Herstellungsprozess durch das Entfernen komplexer Reinigungsschritte, die zuvor notwendig waren, zu vereinfachen und gleichzeitig sicherzustellen, dass das Endprodukt rein und stabil bleibt. In ihrer bisherigen Arbeit nutzte das Team einen mehrstufigen Prozess, der die Konzentrierung der radioaktiven Flüssigkeit und das Filtern des Endprodukts zur Entfernung von Verunreinigungen beinhaltete. Obwohl dieser Ansatz effektiv war, gestaltete er sich zeitaufwendig und erzeugte mehr radioaktiven Abfall. Die neue Studie validiert einen schnelleren, reinigungsfreien Arbeitsablauf, der auf einem modularen Robotersystem basiert, welches die Zutaten mischt und sie erhitzt, um das fertige Medikament zu erstellen. Die zentrale Herausforderung in diesem vereinfachten Ansatz war das Management der Radiolyse, ein Prozess, bei dem die intensive Strahlung die chemischen Bindungen des Peptids aufbricht und oxidierte Nebenprodukte erzeugt. Um dies zu lösen, testete das Team das Hinzufügen verschiedener Schutzstoffe zur Mischung. Sie fanden heraus, dass das Hinzufügen einer kleinen Menge Ascorbinsäure, einer gängigen Form von Vitamin C, wie ein Schild wirkte, der die schädigende Energie absorbierte und verhinderte, dass das Peptid zerfiel.
Das Team produzierte erfolgreich neun Chargen der Gallium-68-Version und drei Chargen der Lutetium-177-Version mit dieser neuen Methode. Für die Gallium-Version war die Zugabe von 0,1 % Ascorbinsäure entscheidend. Oh ohne sie bestanden fast 10 % des Produkts aus beschädigten, oxidierten Peptiden. Mit der Zugabe von Vitamin C stieg die Reinheit des Hauptmedikaments auf über üglich 96 %, und das Produkt blieb mindestens zwei Stunden lang stabil, was für die klinische Anwendung ausreichend ist. Die Lutetium-Version, die für die Therapie verwendet wird und eine längere Lebensdauer hat, zeigte eine noch größere Stabilität. Selbst nach 24 Stunden war das Medikament hochrein, wobei weniger als 3 % des Peptids Anzeichen von Strahlenschäden aufwiesen. Die Forscher legten zudem großen Wert darauf, jede mögliche Verunreinigung im Endprodukt zu identifizieren. Sie entdeckten, dass Spuren anderer Metalle, wie Eisen und Zink, die gelegentlich in den Geräten oder im Wasser vorhanden sind, sich ebenfalls an das Peptid binden können. Sie bestätigten jedoch, dass diese Metall-Peptid-Kombinationen immer noch effektiv an die Krebsrezeptoren binden, was bedeutet, dass sie die Fähigkeit des Medikaments, den Tumor zu finden, nicht stören würden. Darüber hinaus nutzten sie fortschrittliche Massenspektrometrie, um die beschädigten Peptide zu analysieren, und bestätigten, dass die Strahlung primlich die Oxidation spezifischer Aminosäuren innerhalb der Kette verursachte, aber das Schutzmittel diese Werte niedrig genug hielt, um sicher zu sein.
Durch den Wegfall der notwendigen Aufreinigung nach der Produktion reduziert der neue Prozess die Zeit für die Herstellung des Medikaments auf etwa 24 Minuten für die Gallium-Version und 30 Minuten für die Lutetium-Version. Diese Effizienz beschleunigt nicht nur den Arbeitsablauf, sondern reduziert auch das Volumen des erzeugten radioaktiven Abfalls, da weniger Einzelfilter und Kartuschen benötigt werden. Die Studie legte strenge Sicherheitskriterien für das Endprodukt fest, einschließlich Tests auf Sterilität und die Abwesenheit bakterieller Toxine, welche alle neuen Chargen bestanden. Die Forscher demonstrierten, dass ein einfacherer, direkterer Herstellungsweg nicht auf Kosten der Qualität gehen muss. Durch die sorgfältige Kontrolle der Reaktionsumgebung und die Verwendung eines einfachen Antioxidans schufen sie ein robustes System, das qualitativ hochwertige Radiopharmazeutika für den routinemäßigen klinischen Gebrauch liefert. Diese Arbeit bietet eine zuverlässige Grundlage, um diese gezielten Krebsbehandlungen mehr Patienten zugänglich zu machen, indem sie sicherstellt, dass die Medikamente schnell bereit, wirksam und frei von schädlichen Verunreinigungen sind.
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