Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
Questo studio valida un protocollo di sintesi automatizzato e ottimizzato per la produzione clinica degli agenti teranostici [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 e [177Lu]Lu-DOTA-MGS5, dimostrando che l'aggiunta di acido ascorbico mitiga efficacemente la radiolisi per garantire elevata purezza e stabilità senza la necessità di complessi passaggi di purificazione.
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Nel mondo della medicina moderna, i medici si stanno rivolgendo sempre più a una strategia chiamata teranostica, una fusione di terapia e diagnostica che permette loro di vedere una malattia e trattarla con lo stesso strumento. Questo approccio si basa su minuscole molecole che agiscono come missili guidati, cercando specifici recettori sulla superficie delle cellule cancerose. Una volta che queste molecole trovano il loro bersaglio, possono essere legate ad atomi radioattivi. Se l'atomo emette un segnale che una telecamera può rilevare, i medici possono mappare la posizione del cancro. Se l'atomo rilascia energia che distrugge il tessuto, la stessa molecola può consegnare una dose letale direttamente al tumore, risparmiando le zone sane circostanti. Un bersaglio promettente per questa strategia è un recettore presente in alcuni tumori aggressivi, come il carcinoma midollare della tiroide e il carcinoma polmonare a piccole cellule. Per raggiungere questo bersaglio, i ricercatori utilizzano un peptide, una breve catena di amminoacidi, che si lega naturalmente a questo recettore. Legando un metallo radioattivo a questo peptide, creano un farmaco che può sia visualizzare che trattare la malattia. Tuttavia, realizzare questi farmaci è un processo delicato. L'alta energia degli atomi radioattivi può danneggiare la delicata struttura del peptide durante la produzione, creando sottoprodotti indesiderati che potrebbero ridurre l'efficacia o la sicurezza del farmaco.
I ricercatori dell'Università Medica di Innsbruck hanno sviluppato un metodo snello e automatizzato per produrre due versioni di questo farmaco promettente, una marcata con gallio-68 per la diagnostica per immagini e l'altra con luterzio-177 per la terapia. Il loro obiettivo era semplificare il processo di produzione eliminando i complessi passaggi di purificazione che erano precedentemente necessari, garantendo al contempo che il prodotto finale rimanesse puro e stabile. Nel loro lavoro precedente, il team utilizzava un processo multi-fase che prevedeva la concentrazione del liquido radioattivo e la filtrazione del prodotto finale per rimuovere le impurità. Sebbene efficace, questo approccio era lungo e generava più rifiuti radioattivi. Il nuovo studio convalida un flusso di lavoro più veloce e privo di purificazione che si affida a un sistema robotico modulare per mescolare gli ingredienti e riscaldarli per creare il farmaco finale. La sfida principale in questo approccio semplificato è stata la gestione della radiolisi, un processo in cui l'intensa radiazione rompe i legami chimici del peptide, creando sottoprodotti ossidati. Per risolvere questo problema, il team ha testato l'aggiunta di diversi agenti protettivi alla miscela. Hanno scoperto che l'aggiunta di una piccola quantità di acido ascorbico, una forma comune di vitamina C, agiva come uno scudo, assorbendo l'energia dannosa e impedendo al peptide di rompersi.
Il team ha prodotto con successo nove lotti della versione con gallio-68 e tre lotti della versione con luterzio-177 utilizzando questo nuovo metodo. Per la versione con gallio, l'aggiunta dello 0,1% di acido ascorbico è stata cruciale. Senza di esso, quasi il 10% del prodotto consisteva in peptidi danneggiati e ossidati. Con l'aggiunta della vitamina C, la purezza del farmaco principale è salita a oltre il 96% e il prodotto è rimasto stabile per almeno due ore, tempo sufficiente per l'uso clinico. La versione con luterzio, utilizzata per la terapia e dotata di una durata maggiore, ha mostrato una stabilità ancora più elevata. Anche dopo 24 ore, il farmaco rimaneva altamente puro, con meno del 3% del peptide che mostrava segni di danno da radiazioni. I ricercatori hanno inoltre prestato grande attenzione nell'identificare ogni possibile impurità nel prodotto finale. Hanno scoperto che tracce di altri metalli, come ferro e zinco, talvolta presenti nelle attrezzature o nell'acqua, potevano anche legarsi al peptide. Tuttavia, hanno confermato che queste combinazioni metallo-peptide si legavano comunque efficacemente ai recettori del cancro, il che significa che non avrebbero interferito con la capacità del farmaco di trovare il tumore. Inoltre, hanno utilizzato la spettrometria di massa avanzata per analizzare i peptidi danneggiati, confermando che la radiazione causava principalmente l'ossidazione di specifici amminoacidi all'interno della catena, ma che l'agente protettivo manteneva questi livelli abbastanza bassi da garantire la sicurezza.
Eliminando la necessità di purificazione post-produzione, il nuovo processo riduce il tempo necessario per produrre il farmaco a circa 24 minuti per la versione con gallio e 30 minuti per la versione con luterzio. Questa efficienza non solo velocizza il flusso di lavoro, ma riduce anche il volume di rifiuti radioattivi generati, poiché sono necessari meno filtri e cartucce monouso. Lo studio ha stabilito criteri di sicurezza rigorosi per il prodotto finale, inclusi test di sterilità e l'assenza di tossine batteriche, tutti i quali i nuovi lotti hanno superato. I ricercatori hanno dimostrato che una via di produzione più semplice e diretta non deve necessariamente andare a discapito della qualità. Controllando attentamente l'ambiente di reazione e utilizzando un semplice antiossidante, hanno creato un sistema robusto che produce radiofarmaci di alta qualità adatti all'uso clinico di routine. Questo lavoro fornisce una base affidabile per portare questi trattamenti oncologici mirati a più pazienti, garantendo che i farmaci siano pronti rapidamente, rimangano potenti e siano privi di impurità nocive.
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