Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
Este estudo valida um protocolo de síntese automatizado e otimizado para a produção clínica dos agentes teranósticos [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 e [177Lu]Lu-DOTA-MGS5, demonstrando que a adição de ácido ascórbico mitiga efetivamente a radiólise para garantir alta pureza e estabilidade sem a necessidade de etapas de purificação complexas.
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No mundo da medicina moderna, os médicos estão recorrendo cada vez mais a uma estratégia chamada teranóstica, uma mistura de terapia e diagnóstico que permite que eles vejam uma doença e a tratem com a mesma ferramenta. Essa abordagem baseia-se em moléculas minúsculas que atuam como mísseis guiados, buscando receptores específicos na superfície das células cancerígenas. Uma vez que essas moléculas encontram seu alvo, elas podem ser acopladas a átomos radioativos. Se o átomo emitir um sinal que uma câmera possa detectar, os médicos podem mapear a localização do câncer. Se o átomo liberar energia que destrói o tecido, a mesma molécula pode entregar uma dose letal diretamente ao tumor, poupando os arredores saudáveis. Um alvo promissor para essa estratégia é um receptor encontrado em certos cânceres agressivos, como o câncer medular de tireoide e o câncer de pulmão de pequenas células. Para alcançar esse alvo, os pesquisadores utilizam um peptídeo, uma cadeia curta de aminoácidos, que se liga naturalmente a esse receptor. Ao acoplar um metal radioativo a este peptídeo, eles criam um fármaco que pode tanto realizar a imagem quanto tratar a doença. No entanto, fabricar esses fármacos é um processo delicado. A alta energia dos átomos radioativos pode danificar a estrutura delicada do peptídeo durante a produção, criando subprodutos indesejados que podem reduzir a eficácia ou a segurança do fármaco.
Pesquisadores da Universidade Médica de Innsbruck desenvolveram um método simplificado e automatizado para produzir duas versões deste fármaco promissor, uma rotulada com gálio-68 para imagem e outra com lutécio-177 para terapia. O objetivo deles era simplificar o processo de fabricação, removendo etapas de purificação complexas que anteriormente eram necessárias, garantindo ao mesmo tempo que o produto final permanecesse puro e estável. Em seu trabalho anterior, a equipe utilizava um processo de múltiplas etapas que envolvia a concentração do líquido radioativo e a filtragem do produto final para remover impurezas. Embora eficaz, essa abordagem era demorada e gerava mais resíduos radioativos. O novo estudo valida um fluxo de trabalho mais rápido e livre de purificação, que depende de um sistema robótico modular para misturar os ingredientes e aquecê-los para criar o fármaco final. O desafio principal nesta abordagem simplificada foi gerenciar a radiólise, um processo no qual a radiação intensa quebra as ligações químicas do peptídeo, criando subprodutos oxidados. Para resolver isso, a equipe testou a adição de diferentes agentes protetores à mistura. Eles descobriram que adicionar uma pequena quantidade de ácido ascórbico, uma forma comum de vitamina C, atuou como um escudo, absorvendo a energia danosa e impedindo que o peptídeo se rompesse.
A equipe produziu com sucesso nove lotes da versão de gálio-68 e três lotes da versão de lutécio-177 usando este novo método. Para a versão de gálio, a adição de 0,1% de ácido ascórbico foi crucial. Sem ele, quase 10% do produto consistia em peptídeos oxidados e danificados. Com a adição da vitamina C, a pureza do fármaco principal subiu para mais de 96%, e o produto permaneceu estável por pelo menos duas horas, o que é suficiente para o uso clínico. A versão de lutécio, que é usada para terapia e possui uma vida útil mais longa, mostrou uma estabilidade ainda maior. Mesmo após 24 horas, o fármaco permaneceu altamente puro, com menos de 3% do peptídeo apresentando sinais de danos por radiação. Os pesquisadores também tiveram o cuidado de identificar cada impureza possível no produto final. Eles descobriram que traços de outros metais, como ferro e zinco, por vezes presentes nos equipamentos ou na água, também poderiam se acoplar ao peptídeo. No entanto, confirmaram que essas combinações metal-peptídeo ainda se ligavam efetivamente aos receptores de câncer, o que significa que não interfeririam na capacidade do fármaco de encontrar o tumor. Além disso, utilizaram espectrometria de massa avançada para analisar os peptídeos danificados, confirmando que a radiação causou primariamente a oxidação de aminoácidos específicos dentro da cadeia, mas que o agente protetor manteve esses níveis baixos o suficiente para serem seguros.
Ao eliminar a necessidade de purificação pós-produção, o novo processo reduz o tempo necessário para fabricar o fármaco para cerca de 24 minutos para a versão de gálio e 30 minutos para a versão de lutécio. Esta eficiência não apenas acelera o fluxo de trabalho, mas também reduz o volume de resíduos radioativos gerados, uma vez que são necessários menos filtros e cartuchos descartáveis. O estudo estabeleceu critérios rigorosos de segurança para o produto final, incluindo testes de esterilidade e ausência de toxinas bacterianas, todos os quais os novos lotes passaram. Os pesquisadores demonstraram que uma rota de fabricação mais simples e direta não precisa vir à custa da qualidade. Ao controlar cuidadosamente o ambiente de reação e utilizar um antioxidante simples, eles criaram um sistema robusto que produz radiofármacos de alta qualidade adequados para o uso clínico rotineiro. Este trabalho fornece uma base confiável para levar esses tratamentos direcionados contra o câncer a mais pacientes, garantindo que os fármacos estejam prontos rapidamente, permaneçam potentes e estejam livres de impurezas prejudiciais.
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