Optimized small scale automated preparation and quality control of [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 and [177Lu]Lu-DOTA-MGS5 for clinical application
Cette étude valide un protocole de synthèse automatisé et optimisé pour la production clinique des agents théranostiques [68Ga]Ga-DOTA-MGS5 et [177Lu]Lu-DOTA-MGS5, démontrant que l'ajout d'acide ascorbique atténue efficacement la radiolyse pour garantir une pureté et une stabilité élevées sans nécessiter d'étapes de purification complexes.
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Dans le monde de la médecine moderne, les médecins se tournent de plus en plus vers une stratégie appelée théranostique, un mélange de thérapie et de diagnostic qui leur permet de voir une maladie et de la traiter avec le même outil. Cette approche repose sur de minuscules molécules qui agissent comme des missiles guidés, recherchant des récepteurs spécifiques à la surface des cellules cancéreuses. Une fois que ces molécules trouvent leur cible, elles peuvent être fixées à des atomes radioactifs. Si l'atome émet un signal qu'une caméra peut détecter, les médecins peuvent cartographier l'emplacement du cancer. Si l'atome libère de l'énergie qui détruit les tissus, la même molécule peut administrer une dose létale directement à la tumeur tout en épargnant les environs sains. Une cible prometteuse pour cette stratégie est un récepteur présent sur certains cancers agressifs, tels que le cancer médullaire de la thyroïde et le cancer du poumon à petites cellules. Pour atteindre cette cible, les chercheurs utilisent un peptide, une courte chaîne d'acides aminés, qui se lie naturellement à ce récepteur. En fixant un métal radioactif à ce peptide, ils créent un médicament capable à la fois d'imager et de traiter la maladie. Cependant, la fabrication de ces médicaments est un processus délicat. L'énergie élevée des atomes radioactifs peut endommager la structure délicate du peptide pendant la production, créant des sous-produits indésirables qui pourraient réduire l'efficacité ou la sécurité du médicament.
Des chercheurs de l'Université Médicale d'Innsbruck ont mis au point une méthode rationalisée et automatisée pour produire deux versions de ce médicament prometteur, l'une marquée au gallium-68 pour l'imagerie et l'autre au lutétium-177 pour la thérapie. Leur objectif était de simplifier le processus de fabrication en supprimant les étapes de purification complexes qui étaient auparavant nécessaires, tout en garantissant que le produit final reste pur et stable. Dans leurs travaux précédents, l'équipe utilisait un processus en plusieurs étapes impliquant la concentration du liquide radioactif et le filtrage du produit final pour éliminer les impuretés. Bien qu'efficace, cette approche était chronophage et générait plus de déchets radioactifs. La nouvelle étude valide un flux de travail plus rapide, sans purification, qui repose sur un système robotique modulaire pour mélanger les ingrédients et les chauffer afin de créer le médicament final. Le défi clé de cette approche simplifiée était la gestion de la radiolyse, un processus par lequel le rayonnement intense brise les liaisons chimiques du peptide, créant des sous-produits oxydés. Pour résoudre ce problème, l'équipe a testé l'ajout de différents agents protecteurs au mélange. Ils ont découvert que l'ajout d'une petite quantité d'acide ascorbique, une forme courante de vitamine C, agissait comme un bouclier, absorbant l'énergie destructrice et empêchant le peptide de se désagréger.
L'équipe a produit avec succès neuf lots de la version au gallium-68 et trois lots de la version au lutétium-177 en utilisant cette nouvelle méthode. Pour la version au gallium, l'ajout de 0,1 % d'acide ascorbique a été crucial. Sans cela, près de 10 % du produit consistait en des peptides oxydés et endommagés. Avec l'ajout de la vitamine C, la pureté du médicament principal est montée à plus de 96 %, et le produit est resté stable pendant au moins deux heures, ce qui est suffisant pour une utilisation clinique. La version au lutétium, utilisée pour la thérapie et possédant une durée de vie plus longue, a montré une stabilité encore plus grande. Même après 24 heures, le médicament est resté hautement pur, avec moins de 3 % du peptide présentant des signes de dommages dus aux radiations. Les chercheurs ont également pris grand soin d'identifier chaque impureté possible dans le produit final. Ils ont découvert que des traces d'autres métaux, tels que le fer et le zinc, parfois présents dans l'équipement ou l'eau, pouvaient également se fixer au peptide. Cependant, ils ont confirmé que ces combinaisons métal-peptide se liaient toujours efficacement aux récepteurs cancéreux, ce qui signifie qu'elles n'interféreraient pas avec la capacité du médicament à trouver la tumeur. De plus, ils ont utilisé la spectrométrie de masse avancée pour analyser les peptides endommagés, confirmant que le rayonnement causait principalement l'oxydation d'acides aminés spécifiques au sein de la chaîne, mais que l'agent protecteur maintenait ces niveaux suffisamment bas pour être sûrs.
En éliminant la nécessité d'une purification post-production, le nouveau processus réduit le temps requis pour fabriquer le médicament à environ 24 minutes pour la version au gallium et 30 minutes pour la version au lutétium. Cette efficacité permet non seulement d'accélérer le flux de travail, mais aussi de réduire le volume de déchets radioactifs générés, car moins de filtres et de cartouches jetables sont nécessaires. L'étude a établi des critères de sécurité stricts pour le produit final, incluant des tests de stérilité et l'absence de toxines bactériennes, des tests que tous les nouveaux lots ont réussis. Les chercheurs ont démontré qu'une voie de fabrication plus simple et plus directe ne devait pas se faire au détriment de la qualité. En contrôlant soigneusement l'environnement de réaction et en utilisant un antioxydant simple, ils ont créé un système robuste qui produit des produits radiopharmaceutiques de haute qualité adaptés à une utilisation clinique de routine. Ce travail fournit une base fiable pour apporter ces traitements contre le cancer ciblés à plus de patients, en garantissant que les médicaments soient prêts rapidement, restent puissants et soient exempts d'impuretés nocives.
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