Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि पैक्रिटिनिब (pacritinib), जो JAK2 और FLT3 का एक दोहरी अवरोधक (dual inhibitor) है, विविध ट्यूमर कोशिका आबादी में कोशिका वृद्धि और प्रमुख सिग्नलिंग मार्गों को प्रभावी ढंग से दबाकर, आणविक रूप से विषम हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा के विरुद्ध सोराफेनिब (sorafenib) की तुलना में बेहतर ट्यूमर-विरोधी गतिविधि प्रदर्शित करता है।
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लिवर कैंसर, विशेष रूप से हेपेटोसेलुलर कार्सिनोमा नामक एक प्रकार का कैंसर, इलाज के लिए सबसे कठिन बीमारियों में से एक बना हुआ है। हालांकि डॉक्टरों ने ऐसी दवाएं विकसित की हैं जो बीमारी को धीमा कर सकती हैं, लेकिन वे शायद ही कभी इसे पूरी तरह से रोक पाती हैं, और कई मरीज अंततः इन उपचारों के प्रति प्रतिक्रिया देना बंद कर देते हैं। लिवर एक जटिल अंग है, और इसके भीतर बढ़ने वाले ट्यूमर अक्सर विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं का एक अराजक मिश्रण होते हैं, जिससे एक ऐसे एकल लक्ष्य को खोजना कठिन हो जाता है जो सभी के लिए काम कर सके। वर्षों से, मानक दृष्टिकोण एक साथ कई अलग-अलग मार्गों को रोकने वाली व्यापक-स्पेक्ट्रम (broad-spectrum) दवाओं का उपयोग करना रहा है, इस उम्मीद में कि शायद सही लक्ष्य पर प्रहार हो जाए। हालांकि, यह रणनीति अक्सर केवल मामूली परिणाम देती है, जिससे शोधकर्ता कैंसर के विकास के इंजनों को बंद करने के अधिक सटीक तरीके की तलाश में रहते हैं।
एक नए अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने एक अलग दृष्टिकोण की जांच की, जिसमें उन्होंने दो विशिष्ट प्रोटीनों को देखा जो कोशिका वृद्धि के संकेतों के रूप में कार्य करते हैं: JAK2 और FLT3। इन प्रोटीनों को कोशिका की सतह पर लगे स्विच की तरह समझें जो कोशिका को बताती हैं कि उसे कब विभाजित होना है और जीवित रहना है। कई कैंसरों में, ये स्विच "ऑन" स्थिति में फंस जाते हैं, जिससे कोशिकाएं अनियंत्रित रूप से बढ़ने लगती हैं। शोधकर्ताओं ने पैक्रिटिनिब (pacritinib) नामक एक दवा पर ध्यान केंद्रित किया, जो पहले से ही अन्य रक्त कैंसर के लिए स्वीकृत है। लिवर कैंसर के लिए वर्तमान में उपयोग की जाने वाली व्यापक-स्पेक्ट्रम दवाओं के विपरीत, पैक्रिटिनिब को JAK2 और FLT3 दोनों स्विचों को एक साथ बंद करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। टीम यह देखना चाहती थी कि क्या यह दोहरी-क्रिया वाली रणनीति लिवर कैंसर के लिए बेहतर काम कर सकती है, विशेष रूप से उन मामलों में जहां वर्तमान मानक उपचार विफल हो जाते हैं।
इसका परीक्षण करने के लिए, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में उगाए गए मानव लिवर कैंसर कोशिकाओं से शुरुआत की। उन्होंने पुष्टि की कि इन कैंसर कोशिकाओं में JAK2 स्विच अक्सर अत्यधिक सक्रिय था, जबकि FLT3 स्विच मौजूद था लेकिन कभी-कभी कम सक्रिय होता था। FLT3 के निम्न स्तरों के बावजूद, इसे बंद करने से कैंसर की गति धीमी हो गई। जब वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं के साथ पैक्रिटिनिब का उपचार किया, तो उन्होंने देखा कि दवा ने दोनों स्विचों को सफलतापूर्वक बंद कर दिया। इस क्रिया ने कोशिकाओं को विभाजित होने से रोक दिया और उन्हें मरने के लिए मजबूर कर दिया। दवा विभिन्न प्रकार की लिवर कैंसर सेल लाइनों में प्रभावी रही, जिससे पता चलता है कि यह बीमारी के कई प्रकारों के खिलाफ प्रभावी हो सकती है।
टीम ने एक अधिक वास्तविक मॉडल की ओर कदम बढ़ाया ताकि यह देख सके कि एक जटिल वातावरण में दवा कैसे व्यवहार करेगी। साधारण सपाट कोशिकाओं के बजाय, उन्होंने लिवर कैंसर कोशिकाओं के त्रि-आयामी समूहों को उगाया, जिन्हें ऑर्गेनोइड्स (organoids) कहा जाता है, जो एक वास्तविक ट्यूमर की संरचना और विविधता की नकल करते हैं। उन्होंने पाया कि पैक्रिटिनिब इन ऑर्गेनोइड्स को सिकोड़ने में अत्यधिक प्रभावी था। यह समझने के लिए कि वास्तव में अंदर क्या हो रहा है, शोधकर्ताओं ने एक शक्तिशाली तकनीक जिसे सिंगल-सेल आरएनए सीक्वेंसिंग (single-cell RNA sequencing) कहा जाता है, का उपयोग किया। इसने उन्हें एक एकल ट्यूमर क्लस्टर के भीतर हजारों व्यक्तिगत कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि को देखने की अनुमति दी। उन्होंने पाया कि ट्यूमर तीन अलग-अलग समूहों की कोशिकाओं से बना था, जिनमें से प्रत्येक का आनुवंशिक प्रोफाइल थोड़ा भिन्न था। महत्वपूर्ण रूप से, पैक्रिटिनिब ने तीनों समूहों में विकास संकेतों को समान रूप से दबा दिया। वहां कोशिकाओं का कोई छिपा हुआ समूह नहीं था जो स्वाभाविक रूप से दवा के प्रति प्रतिरोधी हो; उपचार पूरे ट्यूमर आबादी में लगातार प्रभावी रहा।
अध्ययन ने सीधे तौर से पैक्रिटिनिब की तुलना सोराफेनिब (sorafenib) से की, जो उन्नत लिवर कैंसर के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे आम दवा है। साधारण सेल लाइनों और जटिल ऑर्गेनोइड्स दोनों का उपयोग करते हुए आमने-सामने के परीक्षणों में, पैक्रिटिनिब ने सोराफेनिब की तुलना में लगातार बेहतर प्रदर्शन किया, जिससे कैंसर के बढ़ने को अधिक प्रभावी ढंग से रोका जा सका। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि सोराफेनिब कभी-कभी क्यों विफल हो जाता है। उन्होंने पाया कि जिन रोगियों में सोराफेनिब के प्रति अच्छी प्रतिक्रिया नहीं मिली, उनमें FLT3 स्विच अक्सर कम था, लेकिन JAK2 स्विच अधिक सक्रिय था। इससे पता चला कि जब एक लक्ष्य कमजोर होता है, तो कैंसर दूसरे पर अधिक निर्भर हो जाता है। दोनों को एक साथ ब्लॉक करके, पैक्रिबिटिनिब इस कमजोरी को दूर कर देता है। जब वैज्ञानिकों ने सोराफेनिब के साथ पैक्रिटिनिब को मिलाकर देखा, तो उन्होंने पाया कि सोराफेनिब को जोड़ने से उपचार पैक्रिटिनिब के अकेले उपयोग से बेहतर नहीं हुआ, जो यह दर्शाता है कि नया ड्रग अपने आप में अधिक मजबूत विकल्प है।
अंत में, शोधकर्ताओं ने चूहों में परीक्षण किया जिनमें उनकी त्वचा के नीचे मानव लिवर ट्यूमर विकसित किए गए थे। चूहों को प्रतिदिन पैक्रिटिनिब दिया गया, और परिणामों ने प्रयोगशाला में देखी गई बातों को दोहराया। अनुपचारित समूह की तुलना में उपचारित चूहों के ट्यूमर काफी सिकुड़ गए, और चूहों का वजन भी नहीं घटा, जिससे पता चलता है कि दवा के गंभीर दुष्प्रभाव नहीं हो रहे हैं। ट्यूमर के भीतर, दवा ने सफलतापूर्वक JAK2 और FLT3 संकेतों को अवरुद्ध किया और कोशिका मृत्यु को प्रेरित किया। ये निष्कर्ष बताते हैं कि JAK2 और FLT3 को एक साथ लक्षित करना लिवर कैंसर के इलाज के लिए एक आशाजनक रणनीति है, जो वर्तमान उपचारों से पर्याप्त लाभ न पाने वाले रोगियों के लिए एक संभावित विकल्प प्रदान करती है। यह अध्ययन इस बात का पुख्ता प्रमाण देता है कि यह दोहरी दृष्टिकोण भी उन ट्यूमर में काम कर सकता है जो आनुवंशिक रूप से विविध और अन्य उपचारों के प्रति प्रतिरोधी हैं।
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