Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
Cette étude démontre que le pacritinib, un inhibiteur double de JAK2 et FLT3, présente une activité antitumorale supérieure contre le carcinome hépatocellulaire moléculairement hétérogène par rapport au sorafénib en supprimant puissamment la croissance cellulaire et les voies de signalisation clés à travers diverses populations de cellules tumorales.
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Le cancer du foie, plus précisément un type appelé carcinome hépatocellulaire, reste l'une des maladies les plus difficiles à traiter. Bien que les médecins aient mis au point des médicaments capables de ralentir la maladie, ils l'arrêtent rarement complètement, et de nombreux patients finissent par ne plus répondre à ces traitements. Le foie est un organe complexe, et les tumeurs qui se développent en son sein sont souvent un mélange chaotique de différents types de cellules, ce qui rend difficile la recherche d'une cible unique qui fonctionne pour tout le monde. Pendant des années, l'approche standard a consisté à utiliser des médicaments à large spectre qui bloquent de nombreuses voies différentes à la fois, dans l'espoir de toucher la bonne. Cependant, cette stratégie ne produit souvent que des résultats modestes, laissant les chercheurs à la recherche d'un moyen plus précis de couper les moteurs de croissance du cancer.
Dans une nouvelle étude, des scientifiques ont étudié une approche différente en examinant deux protéines spécifiques qui agissent comme des signaux de croissance cellulaire : JAK2 et FLT3. Imaginez ces protéines comme des interrupteurs sur la surface d'une cellule qui lui indiquent quand se diviser et survivre. Dans de nombreux cancers, ces interrupteurs restent bloqués en position « on », provoquant une multiplication incontrôlée des cellules. Les chercheurs se sont concentrés sur un médicament appelé pacritinib, qui est déjà approuvé pour d'autres cancers du sang. Contrairement aux médicaments à large spectre actuellement utilisés pour le cancer du foie, le pacritinib est conçu pour éteindre les interrupteurs JAK2 et FLT3 en même temps. L'équipe voulait voir si cette stratégie à double action pouvait mieux fonctionner pour le cancer du foie, en particulier dans les cas où les traitements standards actuels échouent.
Pour tester cela, les chercheurs ont commencé par examiner des cellules de cancer du foie humain cultivées en laboratoire. Ils ont confirmé que l'interrupteur JAK2 était souvent très actif dans ces cellules cancéreuses, tandis que l'interrupteur FLT3 était présent mais parfois moins actif. Malgré les niveaux plus bas de FLT3, le fait de l'éteindre ralentissait tout de même la progression du cancer. Lorsque les scientifiques ont traité les cellules avec du pacritinib, ils ont constaté que le médicament réussissait à éteindre les deux interrupteurs. Cette action a stoppé la division des cellules et a provoqué leur mort. Le médicament a fonctionné sur une grande variété de lignées cellulaires de cancer du foie, suggérant qu'il pourrait être efficace contre de nombreux types de la maladie.
L'équipe est ensuite passée à un modèle plus réaliste pour voir comment le médicament se comporterait dans un environnement complexe. Au lieu de simples cellules plates, ils ont cultivé des amas tridimensionnels de cellules cancéreuses du foie, appelés organoïdes, qui imitent la structure et la diversité d'une véritable tumeur. Ils ont découvert que le pacritinib était très efficace pour réduire la taille de ces organoïdes. Pour comprendre exactement ce qui se passait à l'intérieur, les chercheurs ont utilisé une technique puissante appelée séquençage de l'ARN en cellule unique. Cela leur a permis d'examiner l'activité génétique de milliers de cellules individuelles au sein d'un seul amas tumoral. Ils ont découvert que la tumeur était composée de trois groupes distincts de cellules, chacun ayant des profils génétiques légèrement différents. Crucialement, le pacritinib a supprimé les signaux de croissance dans les trois groupes de manière égale. Il n'y avait aucun groupe de cellules caché qui soit naturellement résistant au médicament ; le traitement fonctionnait de manière constante sur l'ensemble de la population tumorale.
L'étude a également comparé directement le pacritinib au sorafénib, le médicament le plus couramment utilisé pour traiter le cancer avancé du foie. Dans des tests directs utilisant à la fois les lignées cellulaires simples et les organoïdes complexes, le pacritinib a systématiquement surpassé le sorafénib, arrêtant la croissance du cancer plus efficacement. Les chercheurs ont également cherché à comprendre pourquoi le sorafénib échoue parfois. Ils ont découvert que chez les patients qui ne répondaient pas bien au sorafénib, l'interrupteur FLT3 était souvent abaissé, mais l'interrupteur JAK2 était activé. Cela suggérait que lorsqu'une cible est faible, le cancer repose davantage sur l'autre. En bloquant les deux simultanément, le pacritinib surmonte cette faiblesse. Lorsque les scientifiques ont tenté de combiner le pacritinib avec le sorafénib, ils ont constaté que l'ajout de sorafénib n'améliorait pas le traitement par rapport à l'utilisation du pacritinib seul, indiquant que le nouveau médicament est l'option la plus forte en tant que tel.
Enfin, les chercheurs ont testé le médicament sur des souris présentant des tumeurs hépatiques humaines sous la peau. Les souris ont reçu du pacritinib quotidiennement, et les résultats ont reflété ce qui a été observé en laboratoire. Les tumeurs chez les souris traitées ont considérablement diminué par rapport à celles du groupe non traité, et les souris n'ont pas perdu de poids, ce qui suggère que le médicament ne provoquait pas d'effets secondaires graves. À l'intérieur des tumeurs, le médicament a réussi à bloquer les signaux JAK2 et FLT3 et a déclenché la mort cellulaire. Ces découvertes suggèrent que cibler simultanément JAK2 et FLT3 est une stratégie prometteuse pour traiter le cancer du foie, offrant une alternative potentielle pour les patients qui ne bénéficient pas suffisamment des thérapies actuelles. L'étude fournit des preuves solides que cette approche double pourrait fonctionner même dans des tumeurs génétiquement diverses et résistantes aux autres traitements.
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