Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
本研究表明，作为一种 JAK2 和 FLT3 的双重抑制剂，pacritinib 通过强效抑制多种肿瘤细胞群体的细胞生长和关键信号通路，在针对分子异质性肝细胞癌方面表现出优于索拉非尼的抗肿瘤活性。
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肝癌，特别是被称为肝细胞癌的一种类型，仍然是治疗难度最大的疾病之一。虽然医生已经开发出了可以减缓病情发展的药物，但它们很少能完全阻止病情，而且许多患者最终会对这些治疗失去反应。肝脏是一个复杂的器官，其内部生长的肿瘤通常是不同细胞类型的混乱混合体，这使得寻找一个对每个人都有效的单一靶点变得非常困难。多年来，标准方法一直是使用广谱药物同时阻断许多不同的通路，希望能击中正确的那一个。然而，这种策略往往只能取得适度的效果，使得研究人员不断寻找一种更精确的方法来关闭癌症的生长引擎。
在一项新的研究中，科学家们通过观察两种作为细胞生长信号的特定蛋白质——JAK2 和 FLT3，研究了一种不同的方法。可以将这些蛋白质想象成细胞表面的开关，告诉细胞何时进行分裂和生存。在许多癌症中，这些开关会卡在“开启”位置，导致细胞不受控制地增殖。研究人员将目光锁定在一种名为 pacritinib 的药物上，这种药物已经被批准用于治疗其他血液癌症。与目前用于肝癌的广谱药物不同，pacritinib 旨在同时关闭 JAK2 和 FLT3 这两个开关。该团队希望看到这种双重作用策略是否能在肝癌治疗中表现得更好，特别是在现有标准疗法失效的情况下。
为了测试这一点，研究人员首先观察了在实验室中培养的人类肝癌细胞。他们证实，在这些癌细胞中，JAK2 开关通常高度活跃，而 FLT3 开关虽然存在，但有时活跃度较低。尽管 FLT3 的水平较低，但关闭它仍然能减缓癌症的发展。当科学家用 pacritinib 处理这些细胞时，他们发现该药物成功关闭了这两个开关。这一动作停止了细胞的分裂并导致其死亡。该药物在多种不同的肝癌细胞系中均有效，这表明它可能对多种类型的肝癌都具有疗效。
随后，团队转向了一个更真实的模型，以观察该药物在复杂环境中的表现。研究人员不再使用简单的扁平细胞，而是培养了三维的肝癌细胞集群，即类器官（organoids），这种结构模拟了真实肿瘤的结构和多样性。他们发现 pacritinib 在缩小这些类器官方面非常有效。为了了解内部究竟发生了什么，研究人员使用了一种强大的技术——单细胞 RNA 测序。这使他们能够观察单个肿瘤集群内数千个独立细胞的遗传活动。他们发现，肿瘤由三个截然不同的细胞组组成，每组都有略微不同的遗传特征。至关重要的是，pacritinib 平均地抑制了这三组细胞的生长信号。不存在天然对该药物具有抗性的隐藏细胞组；该治疗在整个肿瘤群体中表现出一致的效果。
该研究还将 pacritinib 与索拉非尼（sorafenib）进行了直接对比，后者是目前治疗晚期肝癌最常用的药物。在同时使用这两种药物的简单细胞系和复杂类器官进行的头对头测试中，paciferitin 一致地优于索拉非尼，能更有效地阻止癌症生长。研究人员还探讨了索拉非尼为何有时会失败。他们发现，在对索拉非尼反应不佳的患者中，FLT3 开关通常处于调低状态，而 JAK2 开关则处于调高状态。这表明当一个靶点较弱时，癌症会更加依赖于另一个靶点。通过同时阻断两者，pacritinib 克服了这一弱点。当科学家尝试将 pacritinib 与索拉非尼结合使用时，他们发现添加索拉фи尼并不会使治疗效果比单独使用 pacritinib 更好，这表明新药本身就是更强的选择。
最后，研究人员在皮肤下生长有人类肝肿瘤的小鼠身上测试了该药物。这些小鼠每天接受 pacritinib 给药，结果与实验室观察到的情况一致。与未治疗的小鼠相比，接受治疗的小鼠体内的肿瘤显著缩小，且小鼠没有体重减轻，这表明该药物并未引起严重的副作用。在肿瘤内部，该药物成功阻断了 JAK2 和 FLT3 信号并触发了细胞死亡。这些发现表明，同时针对 JAK2 和 FLT3 是治疗肝癌的一种极具前景的策略，为那些从现有疗法中获益不足的患者提供了潜在的选择。这项研究提供了强有力的证据，证明即使是在遗传多样化且对其他治疗具有抗性的肿瘤中，这种双重靶向方法也能奏效。
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