Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
Deze studie toont aan dat pacritinib, een duale remmer van JAK2 en FLT3, een superieure antitumorale activiteit vertoont tegen moleculair heterogeen hepatocellulair carcinoom vergeleken met sorafenib door de celgroei en belangrijke signaalpaden over diverse tumorcelpopulaties potent te onderdrukken.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Leverkanker, specifiek een type genaamd hepatocellulair carcinoom, blijft een van de moeilijkste ziekten om te behandelen. Hoewel artsen medicijnen hebben ontwikkeld die de ziekte kunnen vertragen, stoppen ze zelden de ziekte volledig, en veel patiënten stoppen uiteindelijk met reageren op deze behandelingen. De lever is een complex orgaan en de tumoren die erin groeien zijn vaak een chaotische mix van verschillende celtypen, wat het moeilijk maakt om één enkel doelwit te vinden dat voor iedereen werkt. Jarenlang was de standaardaanpak het gebruik van breedspectrummedicijnen die tegelijkertijd veel verschillende routes blokkeren, in de hoop de juiste te raken. Dit beleid levert echter vaak slechts matige resultaten op, waardoor onderzoekers zoeken naar een preciezere manier om de groeimotoren van de kanker uit te schakelen.
In een nieuwe studie onderzochten wetenschappers een andere aanpak door te kijken naar twee specifieke eiwitten die fungeren als signalen voor celgroei: JAK2 en FLT3. Denk aan deze eiwitten als schakelaars op het oppervlak van een cel die aangeven wanneer de cel moet delen en overleven. Bij veel vormen van kanker staan deze schakelaars vast in de "aan"-positie, waardoor cellen ongecontroleerd vermenigvuldigen. De onderzoekers richtten zich op een medicijn genaamd pacritinib, dat al is goedgekeurd voor gebruik bij andere bloedkankers. In tegen tegenstelling tot de breedspectrummedicijnen die momenteel voor leverkanker worden gebruikt, is pacritinib ontworpen om zowel de JAK2- als de FLT3-schakelaar tegelijkertijd uit te schakelen. Het team wilde zien of deze tweeledige strategie beter zou kunnen werken voor leverkanker, vooral in gevallen waarin de huidige standaardbehandelingen falen.
Om dit te testen, begonnen de onderzoekers door te kijken naar menselijke leverkankercellen die in een laboratorium werden gekweekt. Ze bevestigden dat de JAK2-schakelaar vaak zeer actief was in deze kankercellen, terwijl de FLT3-schakelaar aanwezig was maar soms minder actief. Ondanks de lagere niveaus van FLT3, vertraagde het uitschakelen ervan de groei van de kanker nog steeds. Wanneer de wetenschappers de cellen behandelden met pacritinib, zagen ze dat het medicijn beide schakelaars succesvol uitschakelde. Deze actie stopte de deling van de cellen en zorgde ervoor dat ze afstierven. Het medicijn werkte bij een breed scala aan leverkankercellijnen, wat suggereert dat het effectief kan zijn tegen veel verschillende soorten van de ziekte.
Het team ging vervolgens over naar een realistischer model om te zien hoe het medicijn zich zou gedragen in een complexe omgeving. In plaats van eenvoudige platte cellen, kweekten ze driedimensionale clusters van leverkankercellen, bekend als organoïden, die de structuur en diversiteit van een echte tumor nabootsen. Ze ontdekten dat pacritinib zeer effectief was in het verkleinen van deze organoïden. Om precies te begrijpen wat er binnenin gebeurde, gebruikten de onderzoekers een krachtige techniek genaamd single-cell RNA-sequencing. Hiermee konden ze de genetische activiteit van duizenden individuele cellen binnen een enkel tumorcluster bekijken. Ze ontdekten dat de tumor bestond uit drie verschillende groepen cellen, elk met licht afwijkende genetische profielen. Cruciaal was dat pacritinib de groeisignalen in alle drie de groepen gelijkmatig onderdrukte. Er was geen verborgen groep cellen die van nature resistent was tegen het medicijn; de behandeling werkte consistent over de gehele populatie van de tumor.
De studie vergeleek pacritinib ook direct met sorafenib, het meest gebruikte medicijn dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van gevorderde leverkanker. In directe tests met zowel de eenvoudige cellijnen als de complexe organoïden, presteerde pacritinib consequent beter dan sorafenib, waarbij het de groei van de kanker effectiever stopte. De onderzoekers keken ook naar waarom sorafenib soms faalt. Ze ontdekten dat bij patiënten die niet goed reageerden op sorafenib, de FLT3-schakelaar vaak lager stond afgesteld, maar de JAK2-schakelaar juist hoger stond. Dit suggereerde dat wanneer één doelwit zwak is, de kanker zich meer op de andere vertrouwt. Door beide tegelijkertijd te blokkeren, overwint pacritinib deze zwakte. Toen de wetenschappers probeerden pacritinib te combineren met sorafenib, ontdekten ze dat het toevoegen van sorafenib de behandeling niet beter maakte dan het gebruik van pacritinib alleen, wat aangeeft dat het nieuwe medicijn op zichzelf de sterkere optie is.
Ten slotte testten de onderzoekers het medicijn in muizen die menselijke levertumoren onder hun huid hadden groeien. De muizen kregen dagelijks pacritinib en de resultaten weerspiegelden wat er in het laboratorium werd gezien. De tumoren in de behandelde muizen krompen aanzienlijk in vergelijking met de tumoren in de onbehandelde groep, en de muizen kwamen niet aan gewicht af, wat suggereert dat het medicijn geen ernstige bijwerkingen veroorzaakte. Binnen de tumoren blokkeerde het medicijn succesvol de JAK2- en FLT3-signalen en veroorzaakte het celdood. Deze bevindingen suggereren dat het tegelijkertijd targeten van zowel JAK2 als FLT3 een veelbelovende strategie is voor de behandeling van leverkanker, die een potentieel alternatief biedt voor patiënten die onvoldoende baat hebben bij de huidige therapieën. De studie levert sterk bewijs dat deze tweeledige aanpak zelfs in genetisch diverse en resistente tumoren zou kunnen werken.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.