Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
本研究は、JAK2およびFLT3の二重阻害剤であるパクリチニブが、多様な腫瘍細胞集団における細胞増殖および主要なシグナル伝達経路を強力に抑制することにより、分子学的に不均一な肝細胞癌に対してソラフェニブよりも優れた抗腫瘍活性を示すことを実証している。
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肝臓がん、特に肝細胞癌と呼ばれるタイプは、依然として最も治療が困難な疾患の一つです。医師は病状を遅らせる薬を開発してきましたが、それらが病気を完全に止めることは稀であり、多くの患者が最終的にはこれらの治療に対して反応しなくなります。肝臓は複雑な臓器であり、その内部で成長する腫瘍はしばしば異なる細胞タイプの混沌とした混合物であるため、すべての人に効果のある単一の標的を見つけることが困難です。長年、標準的なアプローチは、一度に多くの異なる経路をブロックする広域スペクトル薬を使用し、適切な経路に命中することを期待するというものでした。しかし、この戦略はしばしば緩やかな結果しかもたらさず、研究者たちはがんの成長エンジンを停止させるための、より精密な方法を模索してきました。
新しい研究において、科学者たちは、細胞の成長のシグナルとして機能する2つの特定のタンパク質、JAK2とFLT3に着目することで、異なるアプローチを調査しました。これらのタンパク質を、細胞の表面にある、いつ分裂し生存するかを細胞に伝えるスイッチだと考えてください。多くの癌において、これらのスイッチは「オン」の位置で固まってしまい、細胞を制御不能に増殖させます。研究者たちは、パクリチニブと呼ばれる、すでに他の血液がんへの使用が承認されている薬に焦点を当てました。現在、肝臓がんで使用されている広域スペクトル薬とは異なり、パクリチニブはJAK2とFLT3の両方のスイッチを同時にオフにするように設計されています。チームは、この二重作用の戦略が、現在の標準的な治療法が失敗する場合において、肝臓がんに対してより効果的に機能するかどうかを検証したいと考えました。
これをテストするために、研究者たちはまず、ラボで培養されたヒト肝臓がん細胞を用いた調査を開始しました。彼らは、JAK2スイッチがこれらのがん細胞において高い活性を持っていることが多い一方で、FLT3スイッチは存在しているものの、時として活性が低いことを確認しました。FLT3のレベルが低いにもかかわらず、それをオフにすることは依然としてがんの進行を遅らせました。科学者が細胞をパクリチニブで処理すると、この薬が両方のスイッチを正常にオフにすることが確認されました。この作用により、細胞の分裂が止まり、死滅しました。この薬は幅広い種類の肝臓がん細胞株に対して効果を示し、それが多くの異なるタイプのがんに対しても有効である可能性を示唆しました。
チームは、より現実的なモデルを用いて、複雑な環境の中で薬がどのように振る舞うかを確認するために次のステップへと進みました。単純な平坦な細胞ではなく、実際の腫瘍の構造と多様性を模倣した、オルガノイドと呼ばれる肝臓がん細胞の三次元クラスターを培養しました。彼らは、パクリチニブがこれらのオルガノイドを縮小させるのに非常に効果的であることを発見しました。内部で正確に何が起きているかを理解するために、研究者たちは強力な技術であるシングルセルRNAシーケンシングを使用しました。これにより、単一の腫瘍クラスター内にある数千の個々の細胞の遺伝子活動を見ることができました。彼らは、腫瘍が、それぞれ少し異なる遺伝的プロファイルを持つ3つの明確な細胞グループで構成されていることを発見しました。極めて重要なことに、パクリチニブはこれら3つのグループすべての成長シグナルを等しく抑制しました。薬に対して自然に耐性を持つ隠れた細胞グループは存在せず、治療は腫瘍集団全体に対して一貫して機能しました。
また、研究チームはパクリチニブを、進行した肝臓がんの治療に現在最も一般的に使用されているソラフェニブと直接比較しました。単純な細胞株と複雑なオルガノイドの両方を用いた直接対決のテストにおいて、パクリチニブは一貫してソラフェニブを上回り、より効果的にがんの成長を阻止しました。研究者たちは、なぜソラフェニブが時として失敗するのかについても調査しました。彼らは、ソラフェニブへの反応が良くなかった患者において、FLT3スイッチが下がっている一方で、JAK2スイッチが上がっていることが多いことを発見しました。これは、一つの標的が弱いとき、がんはもう一方の標的に強く依存することを示唆しています。両方を同時にブロックすることで、パクリチニブはこの弱点を克服します。科学者がパクリチニブとソラフェニブを併用しようと試みたところ、ソラフェニブを加えることはパクリチニブ単独の使用よりも治療を良くすることはないという結果が得られ、これは新しい薬の方が単独でより強力な選択肢であることを示しています。
最後に、研究者たちはヒトの肝臓腫瘍を皮膚の下で成長させたマウスを用いて、薬のテストを行いました。マウスにはパクリチニブを毎日投与され、その結果はラボでの観察結果を反映していました。処置を受けたマウスの腫瘍は、未処置のグループと比較して大幅に縮小し、マウスは体重減少も見られず、薬が深刻な副作用を引き起こしていないことが示唆されました。腫瘍内部では、薬は正常にJAK2とFLT3のシグナルをブロックし、細胞死を誘発しました。これらの知見は、JAK2とFLT3を同時に標的にすることが、肝臓がん治療における有望な戦略であり、現在の治療法から十分な恩恵を得られていない患者に対する潜在的な代替案を提供し得ることを示唆しています。この研究は、この二重のアプローチが、遺伝的に多様で他の治療に対して耐性を持つ腫瘍に対しても機能し得るという強い証拠を提供しています。
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