Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
Este estudo demonstra que o pacritinibe, um inibidor duplo de JAK2 e FLT3, exibe atividade antitumoral superior contra o carcinoma hepatocelular molecularmente heterogêneo em comparação ao sorafenibe, ao suprimir potentemente o crescimento celular e as principais vias de sinalização através de diversas populações de células tumorais.
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O câncer de fígado, especificamente um tipo chamado carcinoma hepatocelular, continua sendo uma das doenças mais difíceis de tratar. Embora os médicos tenham desenvolvido drogas que podem retardar a doença, elas raramente a interrompem completamente, e muitos pacientes acabam parando de responder a esses tratamentos. O fígado é um órgão complexo, e os tumores que crescem dentro dele são frequentemente uma mistura caótica de diferentes tipos de células, o que torna difícil encontrar um alvo único que funcione para todos. Durante anos, a abordagem padrão tem sido usar drogas de amplo espectro que bloqueiam muitos caminhos de uma só vez, esperando atingir o correto. No entanto, essa estratégia muitas vezes produz apenas resultados modestos, deixando os pesquisadores em busca de uma maneira mais precisa de desligar os motores de crescimento do câncer.
Em um novo estudo, cientistas investigaram uma abordagem diferente ao observar duas proteínas específicas que atuam como sinais para o crescimento celular: JAK2 e FLT3. Pense nessas proteínas como interruptores na superfície de uma célula que dizem quando ela deve se dividir e sobreviver. Em muitos cânceres, esses interruptores ficam presos na posição "ligado", fazendo com que as células se multipliquem descontroladamente. Os pesquisadores focaram em uma droga chamada pacritinib, que já é aprovada para uso em outros cânceres de sangue. Diferente das drogas de amplo espectro usadas atualmente para o câncer de fígado, o pacritinib é projetado para desligar os interruptores JAK2 e FLT3 ao mesmo tempo. A equipe queria ver se essa estratégia de ação dupla poderia funcionar melhor para o câncer de fígado, especialmente em casos onde os tratamentos atuais falham.
Para testar isso, os pesquisadores começaram observando células de câncer de fígado humano cultivadas em laboratório. Eles confirmaram que o interruptor JAK2 estava frequentemente muito ativo nessas células cancerosas, enquanto o interruptor FLT3 estava presente, mas às vezes menos ativo. Apesar dos níveis mais baixos de FLT3, desligá-lo ainda retardava o avanço do câncer. Quando os cientistas trataram as células com pacritinib, viram que a droga conseguiu desligar ambos os interruptores. Essa ação interrompeu a divisão das células e as fez morrer. A droga funcionou em uma ampla variedade de linhagens de células de câncer de fígado, sugerindo que poderia ser eficaz contra muitos tipos diferentes da doença.
A equipe então passou para um modelo mais realista para ver como a droga se comportaria em um ambiente complexo. Em vez de células simples e planas, eles cultivaram aglomerados tridimensionais de células de câncer de fígado, conhecidos como organoides, que mimetizam a estrutura e a diversidade de um tumor real. Eles descobriram que o pacritinib foi altamente eficaz em encolher esses organoides. Para entender exatamente o que estava acontecendo dentro deles, os pesquisadores usaram uma técnica poderosa chamada sequenciamento de RNA de célula única. Isso permitiu que eles observassem a atividade genética de milhares de células individuais dentro de um único aglomerado tumoral. Eles descobriram que o tumor era composto por três grupos distintos de células, cada um com perfis genéticos ligeiramente diferentes. Crucialmente, o pacritinib suprimiu os sinais de crescimento em todos os três grupos igualmente. Não havia um grupo oculto de células que fosse naturalmente resistente à droga; o tratamento funcionou de forma consistente em toda a população tumoral.
O estudo também comparou diretamente o pacritinib ao sorafenibe, a droga mais comum usada atualmente para tratar o câncer de fígado avançado. Em testes diretos usando tanto as linhagens celulares simples quanto os organoides complexos, o pacertinib superou consistentemente o sorafenibe, interrompendo o crescimento do câncer de forma mais eficaz. Os pesquisadores também investigaram por que o sorafenibe às vezes falha. Eles descobriram que, em pacientes que não responderam bem ao sorafenibe, o interruptor FLT3 estava frequentemente reduzido, mas o interruptor JAK2 estava elevado. Isso sugeriu que, quando um alvo é fraco, o câncer depende mais fortemente do outro. Ao bloquear ambos simultaneamente, o pacritinib supera essa fraqueza. Quando os cientistas tentaram combinar o pacritinib com o sorafenibe, descobriram que adicionar o sorafenibe não tornava o tratamento melhor do que usar o pacritinib sozinho, indicando que a nova droga é a opção mais forte por si só.
Finalmente, os pesquisadores testaram a droga em camundongos que tinham tumores hepáticos humanos crescendo sob sua pele. Os camundongos receberam pacritinib diariamente, e os resultados espelharam o que foi visto no laboratório. Os tumores nos camundongos tratados encolheram significativamente em comparação com aqueles no grupo não tratado, e os camundongos não perderam peso, sugerindo que a droga não estava causando efeitos colaterais graves. Dentro dos tumores, a droga bloqueou com sucesso os sinais de JAK2 e FLT3 e desencadeou a morte celular. Essas descobertas sugerem que visar tanto o JAK2 quanto o FLT3 ao mesmo tempo é uma estratégia promissora para tratar o câncer de fígado, oferecendo uma potencial alternativa para pacientes que não obtêm benefício suficiente com as terapias atuais. O estudo fornece evidências fortes de que essa abordagem dupla pode funcionar mesmo em tumores que são geneticamente diversos e resistentes a outros tratamentos.
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