Concurrent inhibition of JAK2 and FLT3 by pacritinib is a promising therapeutic strategy for hepatocellular carcinoma
Este estudio demuestra que el pacritinib, un inhibidor dual de JAK2 y FLT3, exhibe una actividad antitumoral superior contra el carcinoma hepatocelular molecularmente heterogéneo en comparación con el sorafenib al suprimir potentemente el crecimiento celular y las vías de señalización clave a través de diversas poblaciones de células tumorales.
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El cáncer de hígado, específicamente un tipo llamado carcinoma hepatocelular, sigue siendo una de las enfermedades más difíciles de tratar. Aunque los médicos han desarrollado fármacos que pueden frenar la enfermedad, rara vez la detienen por completo, y muchos pacientes terminan dejando de responder a estos tratamientos. El hígado es un órgano complejo, y los tumores que crecen en su interior suelen ser una mezcla caótica de diferentes tipos de células, lo que dificulta encontrar un único objetivo que funcione para todos. Durante años, el enfoque estándar ha sido utilizar fármacos de amplio espectro que bloquean muchos caminos diferentes a la vez, con la esperanza de dar en el blanco con uno de ellos. Sin embargo, esta estrategia suele ofrecer solo resultados modestos, lo que lleva a los investigadores a buscar una forma más precisa de apagar los motores de crecimiento del cáncer.
En un nuevo estudio, los científicos investigaron un enfoque diferente analizando dos proteínas específicas que actúan como señales para el crecimiento celular: JAK2 y FLT3. Piense en estas proteínas como interruptores en la superficie de una célula que le indican cuándo dividirse y sobrevivir. En muchos cánceres, estos interruptores se quedan trabados en la posición de "encendido", provocando que las células se multipliquen sin control. Los investigadores se centraron en un fármaco llamado pacritinib, que ya está aprobado para su uso en otros cánceres de la sangre. A diferencia de los fármacos de amplio espectro que se utilizan actualmente para el cáncer de hígado, el pacritinib está diseñado para apagar los interruptores JAK2 y FLT3 al mismo tiempo. El equipo quería ver si esta estrategia de acción dual podría funcionar mejor para el cáncer de hígado, especialmente en casos donde los tratamientos estándar actuales fallan.
Para probar esto, los investigadores comenzaron analizando células de cáncer de hígado humano cultivadas en un laboratorio. Confirmaron que el interruptor JAK2 estaba frecuentemente muy activo en estas células cancerosas, mientras que el interruptor FLT3 estaba presente pero a veces era menos activo. A pesar de los niveles más bajos de FLT3, apagarlo de todos modos frenó el avance del cáncer. Cuando los científicos trataron las células con pacritinib, observaron que el fármaco lograba apagar ambos interruptores. Esta acción detuvo la división de las células y causó su muerte. El fármaco funcionó en una amplia variedad de líneas celulares de cáncer de hígado, lo que sugiere que podría ser eficaz contra muchos tipos diferentes de la enfermedad.
El equipo pasó entonces a un modelo más realista para ver cómo se comportaría el fármaco en un entorno complejo. En lugar de células simples y planas, cultivaron cúmulos tridimensionales de células de cáncer de hígado, conocidos como organoides, que imitan la estructura y la diversidad de un tumor real. Descubrieron que el pacritinib era altamente eficaz para reducir el tamaño de estos organoides. Para entender exactamente qué estaba sucediendo dentro, los investigadores utilizaron una técnica poderosa llamada secuenciación de ARN de célula única. Esto les permitió observar la actividad genética de miles de células individuales dentro de un solo cúmulo tumoral. Descubrieron que el tumor estaba compuesto por tres grupos distintos de células, cada uno con perfiles genéticos ligeramente diferentes. Crucialmente, el pacritinib suprimió las señales de crecimiento en los tres grupos por igual. No había un grupo oculto de células que fuera naturalmente resistente al fármaco; el tratamiento funcionó de manera constante en toda la población tumoral.
El estudio también comparó directamente al pacritinib con el sorafenib, el fármaco más común utilizado actualmente para tratar el cáncer de hígado avanzado. En pruebas directas utilizando tanto las líneas celulares simples como los organoides complejos, el pacritinib superó consistentemente al sorafenib, deteniendo el crecimiento del cáncer de manera más efectiva. Los investigadores también analizaron por qué el sorafenib a veces falla. Descubrieron que en pacientes que no respondían bien al sorafenib, el interruptor FLT3 solía estar atenuado, pero el interruptor JAK2 estaba muy activo. Esto sugirió que cuando un objetivo es débil, el cáncer depende más fuertemente del otro. Al bloquear ambos simultáneamente, el pacritinib supera esta debilidad. Cuando los científicos intentaron combinar el pacritinib con el sorafenib, descubrieron que añadir el sorafenib no hacía que el tratamiento fuera mejor que usar el pacritinib solo, lo que indica que el nuevo fármaco es la opción más fuerte por sí mismo.
Finalmente, los investigadores probaron el fármaco en ratones que tenían tumores de hígado humano creciendo bajo su piel. Los ratones recibieron pacritinib diariamente, y los resultados reflejaron lo visto en el laboratorio. Los tumores en los ratones tratados se redujeron significamente en comparación con los del grupo no tratado, y los ratones no perdieron peso, lo que sugiere que el fármaco no estaba causando efectos secundarios graves. Dentro de los tumores, el fármaco bloqueó con éxito las señales de JAK2 y FLT3 y desencadenó la muerte celular. Estos hallazgos sugieren que atacar tanto JAK2 como FLT3 al mismo tiempo es una estrategia prometedora para tratar el cáncer de hígado, ofreciendo una alternativa potencial para pacientes que no obtienen suficiente beneficio de las terapias actuales. El estudio proporciona evidencia sólida de que este enfoque dual podría funcionar incluso en tumores que son genéticamente diversos y resistentes a otros tratamientos.
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