Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum

Il cervello umano non è una macchina uniforme costruita secondo un unico modello. Proprio come non esistono due impronte digitali identiche, non esistono due cervelli umani esattamente uguali nella loro composizione cellulare o nella loro attività molecolare. Questa variazione è la fonte dei nostri comportamenti unici, delle nostre diverse vulnerabilità alle malattie e dei diversi modi in cui le nostre menti funzionano. Per decenni, gli scienziati hanno compreso che lo strato esterno del cervello, la neocorteccia, varia da persona a persona. Tuttavia, le strutture più profonde e antiche del cervello, come lo striato, sono rimaste un mistero. Lo striato è un centro critico per il movimento, il processo decisionale e l'apprendimento, eppure sapevamo molto poco di come le sue cellule differiscano tra gli individui o di come queste differenze cambino con l'invecchiamento. Senza una mappa di questa variazione normale, è difficile distinguere ciò che è una differenza naturale da ciò che è un segno di malattia.

Per risolvere questo problema, un team di ricercatori si è rivolto a una vasta collezione di tessuti cerebrali umani. Hanno analizzato campioni provenienti da 178 donatori adulti, con un'età compresa tra i tardi venti e oltre novanta anni. Utilizzando una tecnica che permette di leggere le istruzioni genetiche all'interno dei singoli nuclei cellulari, hanno esaminato quasi quattro milioni di cellule. Questo non è stato lo studio di un singolo cervello, ma un censimento di molti, progettato per vedere quali caratteristiche sono condivise dall'intera popolazione umana e quali sono uniche per ogni persona. I ricercatori si sono concentrati sullo striato, una regione profonda del cervello, e lo hanno confrontato con la corteccia prefrontale, un'area più familiare sulla superficie. Guardando a così tante persone e così tante cellule, sono finalmente riusciti a vedere le sottili e naturali differenze che esistono tra tutti noi.

Lo studio ha rivelato che il panorama cellulare del cervello è molto più variabile di quanto precedentemente ipotizzato. I ricercatori hanno scoperto che il numero di certe cellule di supporto, come gli astrociti e la microglia, varia significativamente da una persona all'altra. Se una persona aveva un numero superiore alla media di queste cellule in una parte del proprio cervello, tendeva ad averne di più anche in altre parti. Ciò suggerisce che l'equilibrio delle cellule sia un tratto fondamentale dell'individuo, coerente in diverse regioni del cervello. Questa coerenza si è mantenuta anche quando i ricercatori hanno tenuto conto della qualità del tessuto o del tempo trascorso tra il decesso e la raccolta del campione, confermando che queste differenze sono realtà biologiche piuttosto che artefatti dell'esperimento.

L'età è stata identificata come una forza potente nel plasmare queste comunità cellulari. Mentre le persone invecchiano, la proporzione di un tipo specifico di cellula di supporto chiamata cellula precursore degli oligodendrociti, o OPC, diminuisce costantemente. I ricercatori hanno calcolato che tra i trenta e gli ottanta anni, il numero di queste cellule cala di circa il quaranta per cento. Questa perdita avviene in tutto il cervello, influenzando sia lo striato profondo che la corteccia esterna. Interessantemente, mentre il numero di queste cellule diminuisce, le cellule rimanenti non mostrano cambiamenti massicci nella loro attività genetica interna. Ciò suggerisce che il cervello non si riprogrammi necessariamente per compensare la perdita; piuttosto, il pool di queste cellule semplicemente si riduce nel tempo. Lo studio ha inoltre notato che un tipo specifico di neurone inibitorio, che aiuta a calmare l'attività cerebrale, diventa meno comune con l'età, in particolare nella corteccia.

Oltre a contare le cellule, i ricercatori hanno esaminato l'attività genetica al loro interno. Hanno scoperto che, con l'invecchiamento, i geni all'interno delle cellule cambiano in modi che dipendono fortemente dal tipo di cellula. In alcune cellule, i geni legati allo stress e all'infiammazione diventano più attivi, mentre in altre, i geni responsabili della produzione di energia e della sintesi proteica diventano meno attivi. Questi cambiamenti non sono casuali; seguono modelli specifici condivisi tra le persone. I ricercatori sono stati in grado di costruire un modello che potesse stimare l'età di una persona guardando solo l'attività genetica nelle sue cellule cerebrali, con un errore medio di circa sei anni e mezzo. Questo "orologio dell'invecchiamento" ha funzionato per quasi ogni tipo di cellula studiato, suggerendo che il processo biologico dell'invecchiamento lasci una firma chiara e misurabile sulla macchina molecolare del cervello.

Lo studio ha anche esplorato come il nostro DNA influenzi queste differenze. Confrontando il codice genetico dei donatori con l'attività dei loro geni, i ricercatori hanno identificato migliaia di varianti genetiche che influenzano il modo in cui i geni vengono attivati o disattivati. Hanno scoperto che questi effetti genetici sono spesso molto specifici per certi tipi di cellule. Una variante genetica potrebbe cambiare l'attività di un gene in un neurone ma non avere alcun effetto su una cellula di supporto vicina. Questa specificità aiuta a spiegare perché certi rischi genetici per i disturbi cerebrali potrebbero colpire solo parti specifiche del cervello. Inoltre, i ricerci hanno scoperto che le varianti genetiche che influenzano lo striato erano spesso diverse da quelle che influenzano la corteccia, evidenziando che queste due regioni sono regolate da programmi genetici distinti.

Uno dei risultati più sorprendenti è stato che la variazione naturale nel numero di cellule e nell'attività genica non è solo rumore; è una caratteristica biologica strutturata. I ricercatori hanno dimostrato che le persone con un maggior numero di un certo tipo di cellula in un'area tendono ad averne di più in altre, e che questi schemi sono legati all'età e alla genetica. Questo lavoro fornisce una nuova linea di base per comprendere il cervello umano. Stabilendo cosa sia la variazione normale, gli scienziati possono ora identificare meglio ciò che è veramente anormale in condizioni come la malattia di Huntington o il disturbo ossessivo-compulsivo. I dati, che sono liberamente disponibili alla comunità scientifica, fungono da fondamento per studi futuri, offrendo una mappa dettagliata della diversità del cervello umano che prima mancava. Questa non è la storia di una singola scoperta, ma di un nuovo modo di vedere il cervello: come un organo complesso e variabile dove ogni individuo porta una firma cellulare unica, plasmata dai propri geni e dagli anni trascorsi.