Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum

Das menschliche Gehirn ist keine einheitliche Maschine, die nach einer einzigen Spezifikation gebaut wurde. Genau wie kein Fingerabdruck dem anderen gleicht, ist auch kein menschliches Gehirn in seiner zellulären Zusammensetzung oder molekularen Aktivität exakt identisch. Diese Variation ist die Quelle unseres einzigartigen Verhaltens, unserer unterschiedlichen Anfälligkeit für Krankheiten und der verschiedenen Arten, wie unsere Geister funktionieren. Jahrzehntelang wussten Wissenschaftler, dass die äußere Schicht des Gehirns, der Neocortex, von Person zu Person variiert. Die tiefer liegenden, älteren Strukturen des Gehirns, wie das Striatum, blieben jedoch ein Rätsel. Das Striatum ist ein entscheidendes Zentrum für Bewegung, Entscheidungsfindung und Lernen, doch wir wussten sehr wenig darüber, wie sich seine Zellen zwischen Individuen unterscheiden oder wie sich diese Unterschiede im Zuge des Älterwerdens verändern. Ohne eine Karte dieser normalen Variation ist es schwierig, zwischen einer natürlichen Differenz und einem Anzeichen einer Erkrankung zu unterscheiden.

Um dies zu lösen, wandte sich ein Forscherteam einer massiven Sammlung menschlichen Hirngewebes zu. Sie analysierten Proben von 178 erwachsenen Spendern, deren Alter von den späten Zwanzigern bis über neunzig reichte. Mit einer Technik, die es ihnen ermöglicht, die genetischen Anweisungen innerhalb einzelner Zellkerne zu lesen, untersuchten sie nahezu vier Millionen Zellen. Dies war nicht die Studie eines einzelnen Gehirns, sondern eine Volkszählung vieler, die darauf ausgelegt war, zu sehen, welche Merkmale in der gesamten menschlichen Population geteilt werden und welche Merkmale jedem Menschen individuell eigen sind. Die Forscher konzentrierten sich auf das Striatum, eine Region tief im Gehirn, und verglichen es mit dem präfrontalen Cortex, einem bekannteren Bereich an der Oberfläche. Durch die Untersuchung so vieler Menschen und so vieler Zellen konnten sie schließlich die subtilen, natürlichen Unterschiede sehen, die uns alle verbinden.

Die Studie ergab, dass die zelluläre Landschaft des Gehirns weitaus variabler ist als bisher angenommen. Die Forscher fanden heraus, dass die Anzahl bestimmter Stützzellen, wie etwa Astrozyten und Mikroglia, von Person zu Person signifikant variiert. Wenn eine Person in einem Teil ihres Gehirns eine überdurchschnittlich hohe Anzahl dieser Zellen aufwies, tendierte sie dazu, auch in anderen Teilen ihres Gehirns mehr davon zu haben. Dies deutet darauf hin, dass das Gleichgewicht der Zellen ein fundamentales Merkmal eines Individuums ist, das konsistent über verschiedene Regionen des Gehirns hinweg besteht. Diese Konsistenz blieb auch dann bestehen, wenn die Forscher die Qualität des Gewebes oder die Zeitspanne zwischen dem Tod und der Entnahme der Probe berücksichtigten, was bestätigte, dass es sich bei diesen Unterschieden um biologische Realitäten und nicht um Artefakte des Experiments handelt.

Das Alter erwies sich als eine mächtige Kraft, die die zellulären Gemeinschaften formt. Während Menschen älter werden, sinkt der Anteil einer spezifischen Art von Stützzelle, einer sogenannten Oligodendrozyten-Vorläuferzelle oder OPC, stetig ab. Die Forscher berechneten, dass die Anzahl dieser Zellen zwischen dem dreißigsten und achtzigsten Lebensjahr um etwa vierzig Prozent zurückgeht. Dieser Verlust vollzieht sich im gesamten Gehirn und betrifft sowohl das tiefe Striatum als auch den äußeren Cortex. Interessanterweise zeigen die verbleibenden Zellen trotz der schrumpfenden Anzahl keine massiven Veränderungen in ihrer internen genetischen Aktivität. Dies deutet darauf hin, dass das Gehirn sich nicht unbedingt umverdrahtet, um den Verlust zu kompensieren; vielmehr wird der Pool dieser Zellen im Laufe der Zeit einfach kleiner. Die Studie stellte zudem fest, dass ein spezifischer Typ inhibitorischer Neuronen, die helfen, die Gehirnaktivität zu beruhigen, mit dem Alter seltener wird, insbesondere im Cortex.

Über das bloße Zählen von Zellen hinaus untersuchten die Forscher die genetische Aktivität innerhalb dieser Zellen. Sie entdeckten, dass sich die Gene innerhalb ihrer Zellen im Zuge des Alterns in einer Weise verändern, die stark vom Zelltyp abhängt. In einigen Zellen werden Gene, die mit Stress und Entzündungen zusammenhängen, aktiver, während in anderen Gene, die für die Energiegewinnung und den Proteinaufbau verantwortlich sind, weniger aktiv werden. Diese Veränderungen sind nicht zufällig; sie folgen spezifischen Mustern, die unter Menschen geteilt werden. Die Forscher waren in der Lage, ein Modell zu erstellen, das das Alter einer Person allein durch den Blick auf die genetische Aktivität ihrer Gehirnzellen schätzen konnte, mit einem durchschnittlichen Fehler von etwa sechs und einem halben Jahr. Diese „Altersuhr“ funktionierte für fast jeden untersuchten Zelltyp, was darauf hindeutet, dass der biologische Prozess des Alterns eine klare, messbare Signatur in der molekularen Maschinerie des Gehirns hinterlässt.

Die Studie untersuchte auch, wie unsere DNA diese Unterschiede beeinflusst. Durch den Vergleich des genetischen Codes der Spender mit der Aktivität ihrer Gene identifizierten die Forscher tausende genetische Varianten, die beeinflussen, wie Gene an- oder ausgeschaltet werden. Sie fanden heraus, dass diese genetischen Effekte oft sehr spezifisch für bestimmte Zelltypen sind. Eine genetische Variante könnte die Aktivität eines Gens in einem Neuron verändern, aber keinen Effekt auf eine benachbarte Stützzelle haben. Diese Spezifität hilft zu erklären, warum bestimmte genetische Risiken für Hirnerkrankungen möglicherweise nur bestimmte Teile des Gehirns betreffen. Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass die genetischen Varianten, die das Striatum beeinflussen, oft von denen abweichen, die den Cortex beeinflussen, was verdeutlicht, dass diese beiden Regionen durch unterschiedliche genetische Programme reguliert werden.

Eines der bemerkenswertesten Ergebnisse war, dass die natürliche Variation in der Zellzahl und der Genaktivität nicht bloßes Rauschen ist, sondern ein strukturiertes, biologisches Merkmal des menschlichen Gehirns. Die Forscher zeigten, dass Menschen mit einer höheren Anzahl eines bestimmten Zelltyps in einem Bereich dazu neigen, auch in anderen Bereichen mehr davon zu haben, und dass diese Muster mit dem Alter und der Genetik verknüpft sind. Diese Arbeit liefert eine neue Baseline für das Verständnis des menschlichen Gehirns. Indem sie definiert, wie normale Variation aussieht, können Wissenschaftler nun besser identifizieren, was bei Erkrankungen wie der Huntington-Krankheit oder der Zwangsstörung wirklich abnormal ist. Die Daten, die der wissenschaftlichen Gemeinschaft frei zur Verfügung gestellt werden, dienen als Fundament für zukünftige Studien und bieten eine detaillierte Karte der Diversität des menschlichen Gehirns, die zuvor fehlte. Dies ist nicht die Geschichte einer einzelnen Entdeckung, sondern einer neuen Art, das Gehirn zu sehen: als ein komplexes, variables Organ, in dem jeder Einzelne eine einzigartige zelluläre Signatur trägt, die durch seine Gene und seine Jahre geformt wurde.