Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum

人間の脳は、単一の仕様に基づいて作られた均一な機械ではありません。指紋がどれも同一ではないのと同様に、二人の人間の脳がその細胞構成や分子活動において完全に一致することはありません。この多様性こそが、私たちの独特な行動、疾患に対する異なる脆弱性、そして心の働き方の違いの源なのです。数十年にわたり、科学者たちは脳の外層である新皮質が個人間で異なることを理解してきました。しかし、線条体のような、より深く古い脳の構造については謎のまま残されてきました。線条体は運動、意思決定、学習のための重要なハブですが、その細胞が個人間でどのように異なるのか、あるいはそれらの違いが加齢とともにどのように変化するのかについては、ほとんど分かっていませんでした。正常な変異の地図がなければ、何が自然な差異であり、何が疾患の兆候であるかを区別することは困難です。

これを解決するために、研究チームは膨大なヒト脳組織のコレクションに着目しました。彼らは、20代後半から90歳を超えるまで、幅広い年齢層の178人の成人ドナーのサンプルを分析しました。個々の細胞核内の遺伝的指示を読み取ることができる技術を用いて、彼らは約400万個の細胞を調査しました。これは単一の脳の研究ではなく、人類全体で共有されている特徴と、各個人に固有の特徴を見極めるための「国勢調査」でした。研究者たちは、脳の深部にある領域である線条体に焦点を当て、より馴染みのある表面部の前頭前皮質と比較しました。非常に多くの人々、そして非常に多くの細胞を見ることで、彼らはついに、私たち全員の間に存在する微細で自然な差異を見出すことができたのです。

この研究により、脳の細胞学的景観は予想よりもはるかに多様であることが明らかになりました。研究者たちは、アストロサイトやミクログリアといった特定の支持細胞の数が、人によって大きく異なることを発見しました。もしある人が脳の一部分でこれらの細胞が平均よりも多い場合、その人は他の部分でもそれらの細胞が多い傾向がありました。これは、細胞のバランスが個人の根本的な特性であり、脳の異なる領域間でも一貫していることを示唆しています。この一貫性は、組織の質やサンプルの採取から死までの時間などを考慮してもなお成立しており、これらの違いが実験によるアーティファクト（偽の現象）ではなく、生物学的な現実であることを裏付けています。

加齢は、これらの細胞コミュニティを形作る強力な力であることが判明しました。人が年を重ねるにつれ、オリゴデンドロサイト前駆細胞（OPC）と呼ばれる特定の種類の支持細胞の割合が着実に減少していきます。研究者たちの計算によれば、30歳から80歳までの間に、これらの細胞の数は約40パーセント減少します。この減少は脳全体で起こり、深い線条体と外側の皮質の両方に影響を与えます。興味深いことに、これらの細胞の数が減少しても、残された細胞の内部的な遺伝子活動に劇的な変化は見られませんでした。これは、脳が損失を補うために必ずしも回路を再構築するのではなく、単にこれらの細胞のプールが時間の経過とともに小さくなっていることを示唆しています。また、研究では、脳活動を鎮める役割を持つ特定の抑制性ニューロンが、加齢とともに（特に皮質において）一般的ではなくなることも指摘されました。

単に細胞を数えるだけでなく、研究者たちは細胞内の遺伝子活動についても調査しました。彼らは、加齢に伴い、細胞のタイプに依存した形で細胞内の遺伝子が変化することを発見しました。ある細胞ではストレスや炎症に関連する遺伝子がより活発になる一方で、他の細胞ではエネルギー生産やタンパク質合成を担う遺伝子が活動を弱めます。これらの変化はランダムではなく、人々の中で共有されている特定のパターンに従っています。研究者たちは、脳細胞の遺伝子活動を見るだけでその人の年齢を推定できるモデルを構築することができ、その平均誤差は約6.5年でした。この「老化時計」は、彼らが研究したほぼすべての細胞タイプに対して機能しており、老化という生物学的プロセスが、脳の分子機構に明確で測定可能な署名を刻んでいることを示唆しています。

研究はまた、DNAがいかにしてこれらの違いに影響を与えるかについても探求しました。ドナーの遺伝暗号とその遺伝子の活動を比較することで、研究者たちは、遺伝子がオンまたはオフになる仕組みに影響を与える数千の遺伝子変異を特定しました。彼らは、これらの遺伝的影響が特定の細胞タイプに非常に特異的であることを発見しました。ある遺伝子変異はニューロン内の遺伝子の活動を変化させるかもしれませんが、近くにある支持細胞には影響を与えないことがあります。この特異性は、なぜ特定の脳疾患に対する遺伝的リスクが特定の脳部位にのみ影響を与えることがあるのかを説明する助けとなります。さらに、研究者たちは、線条体に影響を与える遺伝的変異は皮質に影響を与えるものとはしばしば異なることを見出し、これら二つの領域が異なる遺伝プログラムによって制御されていることを明らかにしました。

最も驚くべき発見の一つは、細胞数や遺伝子活動における自然な変異は単なるノイズではなく、ヒトの脳における構造化された生物学的特徴であるということです。研究者たちは、ある領域で特定の細胞タイプが多い人は他の領域でも多くなる傾向があり、これらのパターンが年齢や遺伝学と結びついていることを示しました。この研究は、ヒトの脳を理解するための新しい基準を提供します。正常な変異がどのようなものであるかを確立することで、科学者たちは、ハンチントン病や強迫性障害のような疾患において、何が真に異常であるかをより正確に特定できるようになります。科学コミュニティに無料で公開されているこのデータは、将来の研究のための基礎となり、以前は欠落していたヒトの脳の多様性の詳細な地図を提供します。これは単一の発見の物語ではなく、脳を、遺伝子と年月によって形作られた、一人ひとりが独自の細胞学的署名を持つ複雑で多様な器官として捉える、新しい見方の物語なのです。