Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum

Het menselijk brein is geen uniforme machine die volgens één enkele specificatie is gebouwd. Net zoals geen twee vingerafdrukken identiek zijn, is geen twee menselijke hersenen exact gelijk in hun cellulaire samenstelling of moleculaire activiteit. Deze variatie is de bron van ons unieke gedrag, onze verschillende kwetsbaarheden voor ziekten en de uitgesproken manieren waarop onze geest functioneert. Decennialang begrepen wetenschappers dat de buitenste laag van het brein, de neocortex, van persoon tot persoon varieert. De diepere, oudere structuren van het brein, zoals het striatum, bleven echter een mysterie. Het striatum is een cruciale hub voor beweging, besluitvorming en leren, maar we wisten heel weinig over hoe de cellen ervan tussen individuen verschillen of hoe die verschillen veranderen naarmate we ouder worden. Zonder een kaart van deze normale variatie is het moeilijk te onderscheiden wat een natuurlijke variatie is en wat een teken van ziekte is.

Om dit op te lossen, richtte een team van onderzoekers zich op een enorme collectie menselijk hersenweefsel. Ze analyseerden monsters van 178 volwassen donoren, variërend in leeftijd van eind twintig tot boven de negentig. Met een techniek waarmee ze de genetische instructies binnen individuele celkernen kunnen lezen, onderzochten ze bijna vier miljoen cellen. Dit was niet de studie van één enkel brein, maar een census van velen, ontworpen om te zien welke kenmerken gedeeld worden door de gehele menselijke populatie en welke kenmerken uniek zijn voor elk persoon. De onderzoekers concentreerden zich op het striatum, een regio diep in het brein, en vergeleken dit met de prefrontale cortex, een bekender gebied aan de oppervlakte. Door naar zoveel mensen en zoveel cellen te kijken, konden ze eindelijk de subtiele, natuurlijke verschillen zien die tussen ons allen bestaan.

De studie onthulde dat het cellulaire landschap van het brein veel variabeler is dan voorheen gedacht. De onderzoekers ontdekten dat het aantal bepaalde ondersteunende cellen, zoals astrocyten en microglia, aanzienlijk varieert van de ene persoon naar de andere. Als een persoon een hoger-dan-gemiddeld aantal van deze cellen in één deel van hun brein had, hadden ze de neiging om er ook in andere delen meer te hebben. Dit suggereert dat de balans van cellen een fundamenteel kenmerk is van een individu, consistent over verschillende regio's van het brein. Deze consistentie hield stand, zelfs toen de onderzoekers rekening hielden met de kwaliteit van het weefsel of de tijd tussen het overlijden en de verzameling van het monster, wat bevestigt dat deze verschillen biologische realiteiten zijn en geen artefacten van het experiment.

Leeftijd werd gevonden als een krachtige kracht die de cellulaire gemeenschappen vormgeeft. Naarmate mensen ouder worden, neemt het aandeel van een specifiek type ondersteunende cel, een oligodendrocyte precursor cel, of OPC, gestaag af. De onderzoekers berekenden dat tussen de leeftijden van dertig en tachtig het aantal van deze cellen met ongeveer veertig procent daalt. Dit verlies vindt plaats in het hele brein, en beïnvloedt zowel het diepe striatum als de buitenste cortex. Interessant genoeg, terwijl het aantal van deze cellen krimpt, vertonen de resterende cellen geen massale veranderingen in hun interne genetische activiteit. Dit sugggen dat het brein zichzelf niet noodzakelijkerwijs anders bedraadt om het verlies te compenseren; eerder wordt de voorraad van deze cellen simpelweg kleiner naarmate de tijd verstrijkt. De studie merkte ook op dat een specifiek type inhibitoire neuron, die helpt de hersenactiviteit te kalmeren, minder gebruikelijk wordt met de leeftijd, met name in de cortex.

Naast het tellen van cellen, keken de onderzoekers naar de genetische activiteit binnen hen. Ze ontdekten dat de genen in hun cellen veranderen naarmate mensen ouder worden, op een manier die sterk afhangt van het celtype. In sommige cellen worden genen gerelateerd aan stress en ontsteking actiever, terwijl in andere genen verantwoordelijk voor energieproductie en eiwitopbouw minder actief worden. Deze veranderingen zijn niet willekeurig; ze volgen specifieke patronen die gedeeld worden onder mensen. De onderzoekers waren in staat een model te bouwen dat iemands leeftijd kon schatten door enkel te kijken naar de genetische activiteit in hun hersencellen, met een gemiddelde fout van ongeveer zes en een halve jaar. Deze "ouderdomsklok" werkte voor bijna elk celtype dat ze bestudeerden, wat suggereert dat het biologische proces van veroudering een duidelijke, meetbare handtekening achterlaat op de moleculaire machinerie van het brein.

De studie onderzocht ook hoe ons DNA deze verschillen beïnvloedt. Door de genetische code van de donoren te vergelijken met de activiteit van hun genen, identificeerden de onderzoekers duizenden genetische varianten die bepalen hoe genen aan- of uitgeschakeld worden. Ze vonden dat deze genetische effecten vaak zeer specifiek zijn voor bepaalde celtypen. Een genetische variant kan de activiteit van een gen in een neuron veranderen, maar geen effect hebben op een nabijgelegen ondersteunende cel. Deze specificiteit helpt verklaren waarom bepaalde genetische risico's voor hersenaandoeningen mogelijk alleen specifieke delen van het brein treffen. Bovendien vonden de onderzoekers dat de genetische varianten die het striatum beïnvloeden, vaak verschillen van de varianten die de cortex beïnvloeden, wat benadrukt dat deze twee regio's door verschillende genetische programma's worden gereguleerd.

Een van de meest opmerkelijke bevindingen was dat de natuurlijke variatie in celaantallen en genactiviteit niet slechts ruis is; het is een gestructureerd, biologisch kenmerk van het menselijk brein. De onderzoekers toonden aan dat mensen met meer van een bepaald celtype in één gebied de neiging hebben om er in andere gebieden ook meer te hebben, en dat deze patronen gekoppeld zijn aan leeftijd en genetica. Dit werk biedt een nieuw nulpunt voor het begrijpen van het menselijk brein. Door vast te stellen hoe normale variatie eruitziet, kunnen wetenschappers nu beter identificeren wat werkelijk abnormaal is bij aandoeningen zoals de ziekte van Huntington of obsessieve-compulsieve stoornis. De gegevens, die vrij beschikbaar zijn voor de wetenschappelijke gemeenschap, dienen als fundament voor toekomstige studies en bieden een gedetailleerde kaart van de diversiteit van het menselijk brein die voorheen ontbrak. Dit is niet het verhaal van een enkele ontdekking, maar van een nieuwe manier om naar het brein te kijken: als een complex, variabel orgaan waarbij elk individu een unieke cellulaire handtekening draagt, gevormd door hun genen en hun jaren.