Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum
本研究利用来自178名人类供体的390万个细胞核的单细胞核RNA测序分析，表征了纹状体和前额叶皮层中常见的细胞及基因表达变化，揭示了细胞类型比例在灰质区域保持一致，少突胶质前体细胞随年龄增长显著减少，且遗传变异驱动了区分纹状体神经元与皮层神经元的细胞类型特异性表达差异。
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人类大脑并非按照单一规格制造的统一机器。正如没有两枚指纹是完全相同的，也没有两个人类大脑在细胞构成或分子活动上是完全一样的。这种差异性是我们独特行为、对疾病的不同易感性以及思维运作方式迥异的源泉。几十年来，科学家们已经了解到大脑的外层——新皮层在人与人之间存在差异。然而，大脑更深层、更古老的结构（如纹状体）却一直是一个谜。纹状体是运动、决策和学习的关键枢纽，但我们对于其细胞如何在个体间差异，以及这些差异如何随年龄增长而变化，知之甚少。如果没有一张关于这种正常变异性的地图，我们就很难区分什么是自然的差异，什么是疾病的征兆。
为了解决这个问题，一个研究小组转向了一个大规模的人类脑组织收藏库。他们分析了来自178位成年捐赠者的样本，年龄范围从二十多岁到九十多岁不等。利用一种能够读取单个细胞核内遗传指令的技术，他们检查了近四百万个细胞。这并非针对单个大脑的研究，而是一次人口普查，旨在观察哪些特征是全人类共有的，而哪些特征是每个人所特有的。研究人员将重点放在了位于大脑深处的纹状体上，并将其与位于表层的、更为熟悉的前额叶皮层进行了对比。通过观察如此多的人群和如此多的细胞，他们终于能够看到存在于我们所有人之间的那些细微且自然的差异。
研究表明，大脑的细胞景观比此前认为的要复杂多样得多。研究人员发现，某些支持细胞（如星形胶质细胞和微胶质细胞）的数量在人与人之间存在显著差异。如果一个人的大脑某一部分拥有高于平均水平的此类细胞，那么他们在脑部其他部分的此类细胞数量也往往较多。这表明，细胞的平衡是一种基本的个体特征，在不同的大脑区域间保持一致。即使在研究人员考虑了组织质量或样本采集与死亡之间的时间间隔后，这种一致性依然成立，从而证实了这些差异是生物学上的现实，而非实验中的人为偏差。
年龄被发现是塑造这些细胞群落的一种强大力量。随着人们年龄的增长，一种被称为少突胶质前体细胞（OPC）的特定支持细胞的比例会稳步下降。研究人员计算出，在三十岁到八十岁之间，这类细胞的数量会下降约百分之四十。这种流失发生在整个大脑中，既影响深层的纹状体，也影响外层的皮层。有趣的是，虽然这些细胞的数量在萎缩，但剩余的细胞并未表现出剧烈的内部遗传活动变化。这表明大脑并不一定会通过重新布线来补偿这种损失；相反，这些细胞的储备量只是随着时间的推移而减少了。研究还指出，一种有助于抑制大脑活动的特定抑制性神经元，会随着年龄增长而变得不再那么普遍，尤其是在皮层中。
除了计数细胞外，研究人员还观察了细胞内的遗传活动。他们发现，随着人的衰老，细胞内部的基因会发生高度依赖于细胞类型的变化。在某些细胞中，与压力和炎症相关的基因变得更加活跃；而在另一些细胞中，负责能量生产和蛋白质构建的基因则变得不那么活跃。这些变化并非随机，而是遵循着人群中共同存在的特定模式。研究人员建立了一个模型，仅通过观察大脑细胞的遗传活动即可估算一个人的年龄，其平均误差约为六年半。这种“衰老时钟”适用于他们研究的几乎所有细胞类型，这表明大脑的生物学衰老过程在分子的机械层面留下了清晰且可衡量的印记。
该研究还探讨了我们的DNA如何影响这些差异。通过将捐赠者的遗传密码与其基因活动进行对比，研究人员识别出了数千个影响基因开启或关闭的遗传变异。他们发现，这些遗传效应通常对特定细胞类型具有高度特异性。一个遗传变异可能会改变神经元中某个基因的活性，但对附近的某种支持细胞却没有任何影响。这种特异性解释了为什么某些大脑疾病的遗传风险可能仅影响大脑的特定部分。此外，研究人员发现，影响纹状体的遗传变异往往与影响皮层的遗传变异不同，这凸显了这两个区域是由截然不同的遗传程序所调节的。
最令人震惊的发现之一是，细胞数量和基因活动的自然变异并非仅仅是噪声，而是人类大脑的一种结构化生物特征。研究人员展示了在某一区域拥有更多某种细胞类型的人，在其他区域也倾向于拥有更多，并且这些模式与年龄和遗传密切相关。这项工作为理解人类大脑提供了一个新的基准。通过确立什么是“正常变异”，科学家现在可以更好地识别像亨廷顿舞蹈症或强迫症这类疾病中什么是真正的“异常”。这些数据是向科学界免费开放的，它为未来的研究提供了基础，提供了一张此前缺失的、关于人类大脑多样性的详细地图。这不仅仅是一个关于单一发现的故事，而是一种看待大脑的新方式：将大脑视为一个复杂的、多变的器官，每个个体都带着由其基因和岁月所塑造的独特的细胞签名。
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