Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum

인간의 뇌는 단일한 사양으로 만들어진 균일한 기계가 아니다. 지문이 서로 같지 않듯, 두 사람의 뇌가 세포 구성이나 분자 활동 면에서 완전히 똑같을 수는 없다. 이러한 변이는 우리의 독특한 행동, 질병에 대한 서로 다른 취약성, 그리고 정신이 기능하는 각기 다른 방식의 근원이 된다. 수십 년 동안 과학자들은 뇌의 외층인 신피질이 사람마다 다르다는 점을 이해해 왔다. 그러나 선조체(striatum)와 같이 뇌의 더 깊고 오래된 구조들은 여전히 미지의 영역으로 남아 있었다. 선조체는 운동, 의사 결정, 학습을 담당하는 핵심 허브이지만, 우리는 이 부위의 세포들이 개인 간에 어떻게 다른지, 혹은 이러한 차이가 나이가 들면서 어떻게 변하는지에 대해 거의 알지 못했다. 정상적인 변이에 대한 지도가 없다면, 무엇이 자연스러운 차이이고 무엇이 질병의 징후인지 구별하기 어렵다.

이를 해결하기 위해 연구팀은 방대한 양의 인간 뇌 조직 컬렉션에 주목했다. 그들은 20대 후반부터 90대 이상에 이르는 178명의 성인 기증자로부터 얻은 샘플을 분석했다. 개별 세포 핵 내부의 유전적 지침을 읽어낼 수 있는 기술을 사용하여, 그들은 거의 400만 개의 세포를 조사했다. 이것은 단 하나의 뇌를 연구한 것이 아니라, 인류 전체에 공유되는 특징은 무엇이고 각 개인에게 고유한 특징은 무엇인지 알아내기 위해 설계된 많은 뇌의 인구 조사였다. 연구진은 뇌 깊숙한 곳에 위치한 영역인 선조체에 집중했으며, 이를 표면의 더 친숙한 영역인 전전두엽 피질과 비교했다. 수많은 사람과 수많은 세포를 살펴봄으로써, 그들은 마침내 우리 모두 사이에 존재하는 미묘하고 자연스러운 차이를 볼 수 있었다.

연구 결과, 뇌의 세포 경관은 이전에 생각했던 것보다 훨씬 더 가변적이라는 사실이 밝혀졌다. 연구진은 별아교세포(astrocytes) 및 미세아교세포(microglia)와 같은 특정 지지 세포의 수가 사람마다 크게 다르다는 것을 발견했다. 만약 어떤 사람의 뇌 한 부분에 이러한 세포가 평균보다 많다면, 그 사람은 뇌의 다른 부분에서도 더 많은 세포를 가진 경향이 있었다. 이는 세포의 균형이 뇌의 서로 다른 영역 전반에 걸쳐 일관되게 나타나는 개인의 근본적인 특성임을 시사한다. 이러한 일관성은 연구진이 조직의 품질이나 샘플 채취와 사망 사이의 시간 간격을 고려했을 때도 유효하게 나타났으며, 이는 이러한 차이가 실험의 오류가 아니라 생물학적 실체임을 확인시켜 주었다.

연령은 이러한 세포 공동체를 형성하는 강력한 힘인 것으로 나타났다. 사람들이 나이가 들면서, 희소돌기아교 전구세포(oligodendrocyte precursor cell, OPC)라고 불리는 특정 유형의 지지 세포 비율은 꾸준히 감소한다. 연구진은 30세에서 80세 사이에 이 세포의 수가 약 40% 감소한다는 것을 계산했다. 이러한 손실은 심부 선조체와 외층 피질 모두를 포함하여 뇌 전체에서 발생한다. 흥미롭게도, 이 세포들의 수가 줄어드는 동안 남은 세포들은 내부적인 유전 활동에서 큰 변화를 보이지 않았다. 이는 뇌가 손실을 보충하기 위해 반드시 재배선(rewire)되는 것이 아니라, 단지 이러한 세포의 풀(pool) 자체가 시간이 지남에 따라 작아지는 것임을 시사한다. 또한 연구는 뇌 활동을 진정시키는 데 도움을 주는 특정 유형의 억제성 뉴런이 특히 피질에서 나이가 들수록 덜 흔해진다는 점에 주목했다.

단순히 세포의 수를 세는 것을 넘어, 연구진은 세포 내부의 유전적 활동을 살펴보았다. 그들은 사람들이 나이가 듦에 따라 세포 내부의 유전자가 세포 유형에 따라 크게 달라지는 방식으로 변화한다는 것을 발견했다. 어떤 세포에서는 스트레스 및 염증과 관련된 유전자가 더 활발해지는 반면, 다른 세포에서는 에너지 생산 및 단백질 구축을 담당하는 유전자가 덜 활발해진다. 이러한 변화는 무작위가 아니며, 사람들 사이에서 공유되는 특정 패턴을 따른다. 연구진은 뇌세층의 유전 활동을 보고 그 사람의 연령을 추정할 수 있는 모델을 구축할 수 있었으며, 평균 오차는 약 6.5년에 불과했다. 이 "노화 시계"는 그들이 연구한 거의 모든 세포 유형에서 작동했으며, 이는 노화라는 생물학적 과정이 뇌의 분자 기계에 명확하고 측정 가능한 흔적을 남긴다는 것을 시사한다.

연구는 또한 우리의 DNA가 이러한 차이에 어떻게 영향을 미치는지 탐구했다. 기증자의 유전 코드와 유전자 활동을 비교함으로써, 연구진은 유전자가 켜지거나 꺼지는 방식에 영향을 미치는 수천 개의 유전적 변이를 식별했다. 그들은 이러한 유전적 효과가 특정 세포 유형에 매우 특이적이라는 것을 발견했다. 특정 유전 변이가 뉴런 내의 유전자 활동을 변화시킬 수 있지만, 인접한 지지 세포에는 아무런 영향을 미치지 않을 수 있다. 이러한 특이성은 왜 특정 뇌 질환에 대한 특정 유전적 위험이 뇌의 특정 부분에만 영향을 미칠 수 있는지를 설명하는 데 도움이 된다. 더욱이, 연구진은 선조체에 영향을 미치는 유전적 변이가 피질에 영향을 미치는 것과 종종 다르다는 것을 발견했으며, 이는 이 두 영역이 서로 다른 유전적 프로그램에 의해 조절된다는 점을 강조한다.

가장 놀라운 발견 중 하나는 세포 수와 유전자 활동의 자연스러운 변이가 단순한 소음이 아니라, 인간 뇌의 구조화된 생물학적 특징이라는 점이다. 연구진은 한 영역에서 특정 유형의 세포가 많은 사람이 다른 영역에서도 더 많은 세포를 가지는 경향이 있으며, 이러한 패턴이 연령 및 유전과 연결되어 있음을 보여주었다. 이 연구는 인간의 뇌를 이해하기 위한 새로운 기준점을 제공한다. 정상적인 변이가 어떤 모습인지 확립함으로써, 과학자들은 이제 헌팅턴병이나 강박 장애와 같은 질환에서 무엇이 진정으로 비정상적인지를 더 잘 식별할 수 있게 되었다. 과학계에 자유롭게 공개된 이 데이터는 미래 연구를 위한 토대로서, 이전에는 결여되었던 인간 뇌의 다양성에 대한 상세한 지도를 제공한다. 이것은 단일한 발견에 대한 이야기가 아니라, 뇌를 복잡하고 가변적인 장기로 보는 새로운 방식에 대한 이야기이다. 즉, 모든 개인은 자신의 유전자와 세월에 의해 형성된 고유한 세포 서명을 지니고 있다는 것이다.