Common variation of cell abundances and gene expression in the human striatum

Le cerveau humain n'est pas une machine uniforme construite selon un modèle unique. Tout comme aucune empreinte digitale n'est identique, aucun cerveau humain n'est exactement semblable à un autre dans sa composition cellulaire ou son activité moléculaire. Cette variation est la source de nos comportements uniques, de nos différentes vulnérabilités aux maladies et des manières distinctes dont nos esprits fonctionnent. Pendant des décennies, les scientifiques ont compris que la couche externe du cerveau, le néocortex, varie d'une personne à l'autre. Cependant, les structures plus profondes et plus anciennes du cerveau, telles que le striatum, sont restées un mystère. Le striatum est un centre critique pour le mouvement, la prise de décision et l'apprentissage, pourtant nous en savions très peu sur la façon dont ses cellules diffèrent entre les individus ou comment ces différences évoluent avec le vieillissement. Sans une carte de cette variation normale, il est difficile de distinguer ce qui est une différence naturelle de ce qui est un signe de maladie.

Pour résoudre ce problème, une équipe de chercheurs s'est tournée vers une vaste collection de tissus cérébraux humains. Ils ont analysé des échantillons provenant de 178 donneurs adultes, dont l'âge variait de la fin de la vingtaine à plus de quatre-vingt-dix ans. En utilisant une technique qui leur permet de lire les instructions génétiques à l'intérieur des noyaux de cellules individuelles, ils ont examiné près de quatre millions de cellules. Il ne s'agissait pas de l'étude d'un seul cerveau, mais d'un recensement de nombreux cerveaux, conçu pour voir quelles caractéristiques sont partagées par l'ensemble de la population humaine et quelles caractéristiques sont propres à chaque personne. Les chercheurs se sont concentrés sur le striatum, une région profonde du cerveau, et l'ont comparé au cortex préfrontal, une zone plus familière située à la surface. En observant tant de personnes et tant de cellules, ils ont enfin pu voir les subtiles différences naturelles qui existent entre nous tous.

L'étude a révélé que le paysage cellulaire du cerveau est bien plus variable que ce que l'on pensait auparavant. Les chercheurs ont découvert que le nombre de certaines cellules de soutien, telles que les astrocytes et la microglie, varie considérablement d'une personne à l'autre. Si une personne possédait un nombre plus élevé que la moyenne de ces cellules dans une partie de son cerveau, elle avait tendance à en posséder davantage dans d'autres parties également. Cela suggère que l'équilibre des cellules est un trait fondamental de l'individu, cohérent à travers les différentes régions du cerveau. Cette cohérence s'est maintenue même lorsque les chercheurs ont pris en compte la qualité du tissu ou le délai entre le décès et la collecte de l'échantillon, confirmant que ces différences sont des réalités biologiques plutôt que des artefacts expérimentaux.

L'âge a été identifié comme une force puissante façonnant ces communautés cellulaires. À mesure que les gens vieillissent, la proportion d'un type spécifique de cellule de soutien appelée cellule précurseur d'oligodendrocyte, ou OPC, décline régulièrement. Les chercheurs ont calculé qu'entre l'âge de trente et quatre-vingts ans, le nombre de ces cellules chute d'environ quarante pour cent. Cette perte se produit dans l'ensemble du cerveau, affectant à la fois le striatum profond et le cortex externe. Curieusement, alors que le nombre de ces cellules diminue, les cellules restantes ne montrent pas de changements massifs dans leur activité génétique interne. Cela suggère que le cerveau ne se recâble pas nécessairement pour compenser la perte ; plutôt, le vivier de ces cellules se réduit simplement au fil du temps. L'étude a également noté qu'un type spécifique de neurone inhibiteur, qui aide à calmer l'activité cérébrale, devient moins commun avec l'âge, particulièrement dans le cortex.

Au-delà du simple comptage des cellules, les chercheurs ont examiné l'activité génétique au sein de celles-ci. Ils ont découvert qu'en vieillissant, les gènes à l'intérieur de leurs cellules changent de manières qui dépendent fortement du type de cellule. Dans certaines cellules, les gènes liés au stress et à l'inflammation deviennent plus actifs, tandis que dans d'autres, les gènes responsables de la production d'énergie et de la construction de protéines deviennent moins actifs. Ces changements ne sont pas aléatoires ; ils suivent des modèles spécifiques qui sont partagés entre les individus. Les chercheurs ont été capables de construire un modèle capable d'estimer l'âge d'une personne simplement en regardant l'activité génétique de ses cellules cérébrales, avec une erreur moyenne d'environ six ans et demi. Cet « horloge biologique de l'âge » fonctionnait pour presque tous les types de cellules étudiés, suggérant que le processus biologique du vieillissement laisse une signature claire et mesurable sur la machinerie moléculaire du cerveau.

L'étude a également exploré comment notre ADN influence ces différences. En comparant le code génétique des donneurs avec l'activité de leurs gènes, les chercheurs ont identifié des milliers de variantes génétiques qui affectent la manière dont les gènes sont activés ou désactivés. Ils ont découvert que ces effets génétiques sont souvent très spécifiques à certains types de cellules. Une variante génétique peut modifier l'activité d'un gène dans un neurone mais n'avoir aucun effet sur une cellule de soutien voisine. Cette spécificité aide à expliquer pourquoi certains risques génétiques pour des troubles cérébraux pourraient n'affecter que des parties spécifiques du cerveau. De plus, les chercheurs ont constaté que les variantes génétiques influençant le striatum étaient souvent différentes de celles influençant le cortex, soulignant que ces deux régions sont régulées par des programmes génétiques distincts.

L'une des découvertes les plus frappantes est que la variation naturelle du nombre de cellules et de l'activité génique n'est pas seulement du bruit ; c'est une caractéristique biologique structurée. Les chercheurs ont montré que les personnes ayant plus d'un certain type de cellule dans une zone ont tendance à en avoir davantage dans d'autres, et que ces modèles sont liés à l'âge et à la génétique. Ce travail fournit une nouvelle base de référence pour comprendre le cerveau humain. En établissant à quoi ressemble la variation normale, les scientifiques peuvent désormais mieux identifier ce qui est véritablement anormal dans des pathologies comme la maladie de Huntington ou le trouble obsessionnel-compulsif. Les données, qui sont librement accessibles à la communauté scientifique, servent de fondation pour des études futures, offrant une carte détaillée de la diversité du cerveau humain qui faisait auparavant défaut. Il ne s'agit pas de l'histoire d'une découverte unique, mais d'une nouvelle façon de percevoir le cerveau : comme un organe complexe et variable où chaque individu porte une signature cellulaire unique, façonnée par ses gènes et ses années.