Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

Nel mondo naturale, molti inquinanti non arrivano come sostanze chimiche singole e isolate, ma come complessi mix di sostanze mescolate tra loro. Tra questi, una vasta famiglia di sostanze chimiche chiamata idrocarburi policiclici aromatici, o IPA, è comune nell'ambiente, spesso presente nella fuliggine, nel petrolio e nei rifiuti industriali. Gli scienziati sanno da tempo che certi IPA possono danneggiare gli organismi viventi e, per decenni, un obiettivo primario della ricerca è stato capire come queste sostanze interagiscano con una specifica proteina all'interno delle cellule nota come Recettore dell'Aryl hydrocarbon, o AhR. Questo recettore agisce come un interruttore; quando viene attivato da una sostanza chimica, innesca una catena di eventi che può portare alla produzione di enzimi per scomporre la tossina. Sebbene questo percorso sia ben compreso, la maggior parte degli studi precedenti ha esaminato come singole sostanze chimiche o miscele molto semplici influenzino questo interruttore, lasciando una lacuna nella nostra conoscenza su come i complessi mix del mondo reale, presenti in natura, funzionino effettivamente. Comprendere se queste miscele complesse danneggino il cervello in fase di sviluppo attraverso questo noto interruttore o attraverso un altro percorso, nascosto, è fondamentale per valutare i reali rischi della contaminazione ambientale.

Per affrontare questa lacuna, i ricercatori si sono rivolti a un sito specifico, fortemente inquinato, nel fiume Elizabeth a Norfolk, in Virginia, noto come il sito Republic Creosoting. Dal sedimento sul fondo di questo fiume, hanno creato una miscela complessa di IPA, che hanno chiamato Republic Sediment Extract. Invece di testare questa miscela su un solo tipo di animale, il team ha scelto tre specie molto diverse per vedere se gli effetti fossero coerenti in tutto il regno animale: il killifish atlantico, il pesce zebra e un minuscolo verme cilindrico chiamato Caenorhabditis elegans. Queste specie sono state selezionate perché rappresentano rami distinti dell'albero evolutivo, permettendo agli scienziati di vedere se i risultati fossero unici per un certo tipo di animale o se indicassero una verità biologica fondamentale. I ricercatori hanno esposto gli embrioni in via di sviluppo di questi animali all'estratto di sedimento, osservando attentamente eventuali segni di danno e controllando al contempo se il noto interruttore AhR venisse attivato.

I risultati hanno mostrato una netta divergenza tra ciò che gli scienziati si aspettavano e ciò che è accaduto realmente. Sia nel killifish che nel pesce zebra, l'estratto di sedimento ha attivato con successo l'interruttore AhR, causando ai pesci la produzione di un enzima specifico chiamato CYP1A, un segno standard che il recettore è attivo. Tuttavia, l'estratto ha anche causato danni significativi al sistema nervoso in via di sviluppo dei pesci, alterandone il comportamento, anche a livelli che non erano abbastanza elevati da causare deformità fisiche visibili nel corpo. Per capire se questo danno cerebrale fosse causato dall'interruttore AhR, il team ha utilizzato una popolazione speciale di killifish che si era adattata al fiume inquinato nel corso di molte generazioni. Questi pesci adattati sono famosi per la loro capacità di ignorare l'interruttore AhR; quando esposti allo stesso sedimento, non producevano l'enzima CYP1A. Eppure, nonostante la loro resistenza all'interruttore, questi pesci soffrivano comunque degli stessi cambiamenti dannosi nel comportamento. Questa scoperta ha fortemente suggerito che il danno cerebrale stesse avvenendo attraverso una via che non coinvolgeva il recettore AhR.

L'evidenza di questo percorso alternativo è diventata ancora più chiara quando i ricercatori hanno esaminato i vermi cilindrici. A differenza dei pesci e degli esseri umani, i vermi cilindrici non possiedono un recettore AhR che possa essere attivato dagli IPA nello stesso modo. Quando i vermi sono stati esposti all'estratto di sedimento, hanno comunque sviluppato danni ai neuroni produttori di dopamina, che sono critici per il movimento e il comportamento. Poiché il meccanismo del recettore era impossibile in questi vermi, il fatto che si ammalassero comunque provava che la miscela stava utilizzando un metodo diverso per causare danni. Approfondendo ulteriormente la biologia dei vermi, i ricercatori hanno scoperto che l'estratto di sedimento stava interrompendo l'equilibrio energetico delle cellule e cambiando il loro stato chimico interno, influenzando specificamente il modo in cui le cellule gestivano l'energia e la loro protezione contro lo stress ossidativo.

Questo studio dimostra che il pericolo rappresentato dalle complesse miscele ambientali di IPA è più intricato di quanto precedentemente pensato. Sebbene queste sostanze chimiche possano certamente attivare il noto percorso AhR, la ricerca mostra che possono anche causare gravi danni allo sviluppo del sistema nervoso attraverso altri meccanismi che aggirano completamente questo interruttore. Il fatto che questo danno non legato all'AhR apparisse in pesci, vermi e persino in pesci che si erano evoluti per ignorare l'interruttore, suggerisce che questo percorso alternativo sia un modo conservato e robusto con cui questi inquinanti possono danneggiare i cervelli in via di sviluppo. Il lavoro evidenzia che affidarsi esclusivamente al percorso AhR per prevedere la sicurezza delle miscele ambientali potrebbe far perdere rischi significativi, esortando a un esame più ampio di come i complessi "mix" di sostanze chimiche influenzino la vita.