Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

In de natuur komen veel verontreinigende stoffen niet aan als enkelvoudige, geïsoleerde chemicaliën, maar als complexe soepen van gemengde substanties. Onder deze stoffen behoort een grote familie van chemicaliën genaamd polycyclische aromatische koolwaterstoffen, of PAK's, tot de meest voorkomende, die vaak worden aangetroffen in roet, olie en industrieel afval. Wetenschappers weten al lang dat bepaalde PAK's schadelijk kunnen zijn voor levende wezens, en decennialang lag de primaire focus van het onderzoek op de vraag hoe deze chemicaliën interageren met een specifiek eiwit in cellen dat bekend staat als de Aryl hydrocarbon Receptor, of AhR. Deze receptor werkt als een schakelaar; wanneer deze door een chemische stof wordt omgezet, zet dit een keten van gebeurtenissen in gang die kan leiden tot de productie van enzymen om de toxine af te breken. Hoewel dit pad goed begrepen is, hebben de meeste eerdere studies gekeken naar hoe enkelvoudige chemicaliën of zeer eenvoudige mengsels deze schakelaar beïnvloeden, waardoor er een gat in onze kennis is ontstaan over hoe de rommelige, realistische mengsels van verontreinigende stoffen die in de natuur worden gevonden, daadwerkelijk werken. Begrijpen of deze complexe mengsels ontwikkelende hersenen schaden via deze bekende schakelaar of via een andere, verborgen route, is cruciand voor het beoordelen van de werkelijke risico's van milieuverontreiniging.

Om dit gat te dichten, richtten onderzoekers zich op een specifieke, zwaar vervuilde locatie in de Elizabeth River in Norfolk, Virginia, bekend als de Republic Creosoting site. Uit het sediment aan de bodem van deze rivier maakten zij een complex mengsel van PAK's, dat zij de Republic Sediment Extract noemden. In plaats van dit mengsel op slechts één type dier te testen, koos het team voor drie zeer verschillende soorten om te zien of de effecten consistent waren binnen het dierenrijk: de Atlantische killifish, de zebravis en een piepklein rondwormpje genaamd Caenorhabditis elegans. Deze soorten werden gekozen omdat ze verschillende takken van de evolutionaire boom vertegenwoordigen, waardoor wetenschappers kunnen zien of de resultaten uniek zijn voor één type dier of dat ze wijzen op een fundamentele biologische waarheid. De onderzoekers legden de embryo's van deze dieren bloot aan het sedimentextract en hielden nauwlettend toezicht op tekenen van schade, terwijl ze ook controleerden of de bekende AhR-schakelaar werd geactiveerd.

De resultaten toonden een duidelijke splitsing tussen wat de wetenschappers verwachtten en wat er daadwerkelijk gebeurde. Bij zowel de killifish als de zebravis slaagde het sedimentextract erin de AhR-schakelaar om te zetten, wat de vissen de productie van een specifiek enzym deed veroorzaken genaamd CYP1A, een standaard teken dat de receptor actief was. Echter, het extract veroorzaakte ook aanzienlijke schade aan de ontwikkelende zenuwstelsels van de vissen, wat hun gedrag veranderde, zelfs op niveaus die niet hoog genoeg waren om zichtbare fysieke misvormingen aan het lichaam te veroorzen. Om te achterhalen of deze hersenschade werd veroorzaakt door de AhR-schakelaar, gebruikte het team een speciale populatie killfish die zich over vele generaties heeft aangepast aan de vervuilde rivier. Deze aangepaste vissen zijn beroemd om hun vermogen om de AhR-schakelaar te negeren; wanneer ze worden blootgesteld aan hetzelfde sediment, produceren ze niet het CYP1A-enzym. Toch leden deze vissen, ondanks hun resistentie tegen de schakelaar, nog steeds aan dezelfde schadelijke veranderingen in gedrag. Deze bevinding suggereerde sterk dat de hersenschade plaatsvond via een route die niet betrokken was bij de AhR-receptor.

Het bewijs voor deze alternatieve route werd nog duidelijker toen de onderzoekers naar de rondwormen keken. In tegen tegenoverheid van vissen en mensen hebben rondwormen geen AhR-receptor die op dezelfde manier door PAK's kan worden geactiveerd. Wanneer de wormen aan het sedimentextract werden blootgesteld, ontwikkelden ze nog steeds schade aan hun dopamine-producerende neuronen, die cruciaal zijn voor beweging en gedrag. Omdat het receptormechanisme onmogelijk was in deze wormen, bewees het feit dat zij nog steeds ziek werden dat het mengsel een andere methode gebruikte om schade aan te richten. Door dieper in de biologie van de wormen te graven, ontdekten de onderzoekers dat het sedimentextract de energiebalans van de cellen verstoorde en hun interne chemische staat veranderde, specifiek de manier waarop de cellen hun energie en hun bescherming tegen oxidatieve stress beheerden.

Deze studie toont aan dat het gevaar dat door complexe milieumengsels van PAK's wordt gevormd, ingewikkelder is dan voorheen gedacht. Hoewel deze chemicaliën zeker de bekende AhR-route kunnen activeren, laat het onderzoek zien dat ze ook ernstige ontwikkelingsschade aan het zenuwstelsel kunnen veroorzaken via andere mechanismen die deze schakelaar volledig omzeilen. Het feit dat deze niet-AhR schade voorkwam in vissen, wormen en zelfs in vissen die geëvolueerd zijn om de schakelaar te negeren, suggereert dat deze alternatieve route een geconserveerde en robuuste manier is waarop deze verontreinigende stoffen ontwikkelende hersenen kunnen beschadigen. Het werk benadrukt dat het uitsluitend vertrouwen op de AhR-route om de veiligheid van milieumengsels te voorspellen, significante risico's kan missen, wat oproept tot een bredere blik op hoe complexe chemische soepen het leven beïnvloeden.