Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

在自然界中，许多污染物并非以单一、孤立的化学物质形式出现，而是以多种物质混合在一起的复杂“汤”的形式存在。其中，被称为多环芳烃（PAHs）的一大类化学物质在环境中非常普遍，常发现于煤烟、石油和工业废物中。科学家早已知晓某些 PAHs 会对生物体造成伤害，几十年来，研究的主要焦点一直集中在这些化学物质如何与细胞内一种被称为芳香烃受体（AhR）的特定蛋白质相互作用。该受体就像一个开关；当它被某种化学物质开启时，会触发一系列连锁反应，导致产生用于分解毒素的酶。虽然这一路径已被充分理解，但以往的大多数研究都关注单一化学物质或非常简单的混合物如何影响这个开关，从而在了解自然界中真实的、杂乱的污染物混合物究竟如何运作方面留下了知识空白。了解这些复杂的混合物是通过这个已知的开关还是通过其他隐藏的路径来损害发育中的大脑，对于评估环境污染的真实风险至关重要。

为了填补这一空白，研究人员转向了弗吉尼亚州诺福克市伊丽莎白河（Elizabeth River）一个受污染严重的特定地点——共和焦油厂（Republic Creosoting）遗址。研究人员利用该河流底部的沉积物制成了一种复杂的 PAHs 混合物，并将其命名为“共和沉积物提取物”（Republic Sediment Extract）。研究团队并没有仅在一种动物身上测试这种混合物，而是选择了三种截然不同的物种，以观察其效应是否在动物界中具有一致性：大西洋杀鱼（Atlantic killifish）、斑马鱼（zebrafish）以及一种微小的圆线虫（Caenorhabditis elegans）。选择这些物种是因为它们代表了进化树上不同的分支，使科学家能够观察结果是某一类动物特有的，还是指向了一个基本的生物学真相。研究人员将这些动物的发育胚胎暴露在沉积物提取物中，仔细观察是否有受损迹象，同时检查已知的 AhR 开关是否被激活。

结果显示，实验结果与科学家的预期出现了明显的偏差。在杀鱼和大西洋杀鱼中，沉积物提取物成功地拨动了 AhR 开关，导致鱼类产生了一种名为 CYP1A 的特定酶，这是受体活跃的标准标志。然而，即使在不足以引起肉眼可见身体畸形的水平下，该提取物也对鱼类发育中的神经系统造成了显著损伤，改变了它们的行为。为了弄清这种大脑损伤是否由 AhR 开关引起，研究小组使用了一群特殊的、经过长期适应污染河流的杀鱼。这些适应后的鱼以其能够“忽视”AhR 开关的能力而闻名；当暴露在相同的沉积物中时，它们不会产生 CYP1A 酶。然而，尽管对该开关具有抗性，这些鱼仍然遭受了同样有害的行为变化。这一发现强烈表明，大脑损伤是通过一条不涉及 AhR 受体的路径发生的。

当研究人员观察圆线虫时，这一替代路径的证据变得更加清晰。与鱼类和人类不同，圆线虫没有可以被 PAHs 以相同方式开启的 AhR 受体。当蠕虫暴露在沉积物提取物中时，它们仍然出现了多巴胺能神经元（对运动和行为至关重要）的损伤。由于在这种蠕虫身上，受体机制是不可能存在的，因此它们依然生病这一事实证明，该混合物正在使用另一种方法造成伤害。通过对蠕虫生物学特征的进一步深入研究，研究人员发现沉积物提取物破坏了细胞的能量平衡，并改变了它们的内部化学状态，特别是影响了细胞管理其能量以及对抗氧化应激的方式。

这项研究表明，由 PAHs 组成的复杂环境混合物所带来的危险比此前认为的更为复杂。虽然这些化学物质确实可以激活已知的 AhR 路径，但研究显示，它们还可以通过其他完全绕过该开关的机制，对发育中的神经系统造成严重的发育损伤。这种非 AhR 途径造成的损伤出现在鱼类、蠕虫甚至是在已经进化到可以忽略该开关的鱼类身上，这表明这种替代路径是这些污染物伤害发育中大脑的一种保守且稳健的方式。这项工作强调，仅仅依靠 AhR 路径来预测环境混合物的安全性可能会忽略重大的风险，从而促使人们更广泛地审视复杂的“化学汤”如何影响生命。