Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

자연계에서 많은 오염 물질은 단일하고 고립된 화학 물질로 도착하는 것이 아니라, 여러 물질이 뒤섞인 복잡한 수프와 같은 형태로 존재합니다. 이 중 다환 방향족 탄화수소(PAHs)라고 불리는 거대한 화학 물질 군은 환경에서 흔히 발견되며, 그을음, 기름, 산업 폐기물 등에서 자주 나타납니다. 과학자들은 특정 PAHs가 생명체에 해를 끼칠 수 있다는 사실을 오래전부터 알고 있었으며, 수십 년 동안 연구의 주된 초점은 이 화학 물질들이 세포 내부의 아릴 탄화수소 수용체(Aryl hydrocarbon Receptor, AhR)라고 알려진 특정 단백질과 어떻게 상호작용하는지에 맞춰져 왔습니다. 이 수용체는 일종의 스위치 역할을 합니다. 화학 물질에 의해 이 스위치가 켜지면, 독소를 분해하기 위한 효소를 생성하는 일련의 사건들을 유발합니다. 이러한 경로는 잘 이해되어 있지만, 대부분의 이전 연구들은 단일 화학 물질이나 매우 단순한 혼합물이 이 스위치에 어떤 영향을 미치는지에 대해서만 살펴보았기에, 자연에서 발견되는 실제 세상의 지저로운 오염 물질 혼합물이 실제로 어떻게 작동하는지에 대한 지식에는 공백이 남아 있습니다. 이러한 복잡한 혼합물이 우리가 이미 알고 있는 이 스위치를 통해 발달 중인 뇌에 해를 끼치는지, 아니면 다른 숨겨진 경로를 통해 해를 끼치는지 이해하는 것은 환경 오염의 진정한 위험을 평가하는 데 매우 중요합니다.

이 공백을 메우기 위해 연구자들은 버지니아주 노퍽의 엘리자베스 강에 위치한, 오염이 심한 리퍼블릭 크레오소팅(Republic Creosoting) 지점에 주목했습니다. 연구진은 이 강의 바닥 퇴적물로부터 '리퍼블릭 퇴적물 추출물(Republic Sediment Extract)'이라 명명한 복잡한 PAHs 혼합물을 만들었습니다. 이 혼합물을 단 한 종류의 동물에게만 테스트하는 대신, 연구팀은 그 효과가 동물계 전반에 걸쳐 일관되게 나타나는지 확인하기 위해 매우 다른 세 가지 종을 선택했습니다: 대서양 킬리피쉬(Atlantic killifish), 제브라피쉬, 그리고 '카에노르하빈티스 엘레강스(Caenorhabditis elegans)'라고 불리는 아주 작은 선충입니다. 이 종들은 진화 계통도에서 서로 다른 가지를 나타내도록 선택되었으며, 이를 통해 과학자들은 결과가 특정 유형의 동물에게만 국한된 것인지, 아니면 근본적인 생물학적 진리를 가리키는 것인지 확인할 수 있었습니다. 연구진은 이 동물들의 배아를 퇴적물 추출물에 노출시킨 후, 해로운 징후를 면밀히 관찰하는 동시에 잘 알려진 AhR 스위치가 활성화되는지 확인했습니다.

결과는 과학자들이 예상했던 것과 명확한 차이를 보였습니다. 킬리피쉬와 제브라피쉬 모두에서 퇴적물 추출물은 AhR 스위치를 성공적으로 켰고, 이는 수용체가 활성화되었음을 나타내는 표준 징후인 CYP1A라는 특정 효소를 생성하게 했습니다. 그러나 이 추출물은 물고기의 신경계 발달에 상당한 손상을 입혔으며, 신체에 눈에 보이는 기형을 일으킬 만큼 높은 수준이 아님에도 불구하고 행동 변화를 유발했습니다. 이 뇌 손상이 AhR 스위치에 의해 발생한 것인지 알아내기 위해, 연구팀은 오염된 강에서 수많은 세대를 거쳐 적응해 온 특수한 킬리피쉬 집단을 사용했습니다. 이 적응된 물고기들은 AhR 스위치를 무시하는 능력으로 유명합니다. 동일한 퇴적물에 노출되었을 때, 이들은 CYP1A 효소를 생성하지 않았습니다. 하지만 이 스위치에 대한 저항성에도 불구하고, 이 물고기들은 여전히 동일한 해로운 행동 변화를 겪었습니다. 이 발견은 뇌 손상이 AhR 수용체를 거치지 않는 경로를 통해 일어나고 있음을 강력하게 시사했습니다.

연구진이 선충을 관찰했을 때 이 대안적인 경로에 대한 증거는 더욱 명확해졌습니다. 물고기나 인간과 달리, 선충은 PAHs에 의해 켜질 수 있는 AhR 수용체를 가지고 있지 않습니다. 선충을 퇴적물 추출물에 노출시켰을 때, 이들은 여전히 움직임과 행동에 중요한 도파민 생성 뉴런에 손상을 입었습니다. 이 선충들에게는 수용체 메커니즘 자체가 불가능했기 때문에, 이들이 여전히 병을 앓는다는 사실은 혼합물이 다른 방법을 사용하여 해를 끼치고 있음을 입증했습니다. 연구진이 선충의 생물학적 구조를 더 깊이 파고들었을 때, 퇴적물 추출물이 세포의 에너지 균형을 방해하고 세포의 내부 화학 상태, 특히 세포가 에너지와 산화 스트레스에 대한 보호를 관리하는 방식을 변화시킨다는 것을 발견했습니다.

이 연구는 복잡한 환경적 PAHs 혼합물이 초래하는 위험이 이전에 생각했던 것보다 더 복잡하다는 것을 보여줍니다. 이러한 화학 물질은 잘 알려진 AhR 경로를 확실히 활성화할 수 있지만, 본 연구는 이들이 이 스위치를 완전히 우회하여 신경계 발달에 심각한 해를 끼칠 수 있는 다른 메커니즘을 통해서도 해를 끼칠 수 있음을 보여줍니다. 이러한 비(非) AhR 관련 손상이 물고기, 벌레, 그리고 심지어 스위치를 무시하도록 진화한 물고기에게서도 나타난다는 사실은, 이 대안적인 경로가 이러한 오염 물질이 발달 중인 뇌를 손상시키는 보존되고 견고한 방식임을 시사합니다. 이 연구는 환경 혼합물의 안전성을 예측하기 위해 오직 AhR 경로에만 의존하는 것이 상당한 위험을 놓칠 수 있음을 강조하며, 복잡한 화학 물질 수프가 생명체에 어떤 영향을 미치는지에 대해 더 넓은 관점으로 바라볼 것을 촉구합니다.