Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

En el mundo natural, muchos contaminantes no llegan como sustancias químicas aisladas y únicas, sino como complejas sopas de sustancias mezcladas entre sí. Entre estas, una gran familia de productos químicos llamados hidrocarburos aromáticos policíclicos, o PAHs, es común en el medio ambiente, encontrándose frecuentemente en el hollín, el petróleo y los desechos industriales. Los científicos saben desde hace tiempo que ciertos PAHs pueden dañar a los seres vivos y, durante décadas, un enfoque principal de la investigación ha sido cómo estas sustancias interactúan con una proteína específica dentro de las células conocida como el Receptor de Hidrocarburos Aromáticos, o AhR. Este receptor actúa como un interruptor; cuando un químico lo activa, desencadena una cadena de eventos que puede conducir a la producción de enzimas para descomponer la toxina. Si bien esta vía se comprende bien, la mayoría de los estudios previos se han centrado en cómo las sustancias químicas individuales o las mezclas muy simples afectan este interruptor, dejando un vacío en nuestro conocimiento sobre cómo funcionan realmente las mezclas desordenadas y reales de contaminantes que se encuentran en la naturaleza. Comprender si estas mezclas complejas dañan los cerebros en desarrollo a través de este interruptor conocido o mediante alguna otra vía oculta es crucial para evaluar los riesgos reales de la contaminación ambiental.

Para abordar este vacío, los investigadores recurrieron a un sitio específico, fuertemente contaminado, en el río Elizabeth en Norfolk, Virginia, conocido como el sitio de Republic Creosoting. A partir del sedimento del fondo de este río, crearon una mezcla compleja de PAHs, a la que denominaron Extracto de Sedimento de Republic. En lugar de probar esta mezcla en un solo tipo de animal, el equipo eligió tres especies muy diferentes para ver si los efectos eran consistentes en todo el reino animal: el pez killifish del Atlántico, el pez cebra y un diminuto gusano redondo llamado Caenorhabditis elegans. Estas especies fueron seleccionadas porque representan ramas distintas del árbol evolutivo, lo que permite a los científicos ver si los resultados eran únicos de un tipo de animal o si apuntaban a una verdad biológica fundamental. Los investigadores expusieron los embriones en desarrollo de estos animales al extracto de sedimento, observando cuidadosamente los signos de daño mientras también verificaban si el interruptor AhR conocido estaba siendo activado.

Los resultados mostraron una clara división entre lo que los científicos esperaban y lo que realmente sucedió. Tanto en el killifish como en el pez cebra, el extracto de sedimento activó con éxito el interruptor AhR, provocando que el pez produjera una enzima específica llamada CYP1A, un signo estándar de que el receptor estaba activo. Sin embargo, el extracto también causó daños significativos en los sistemas nerviosos en desarrollo de los peces, alterando su comportamiento, incluso en niveles que no eran lo suficientemente altos como para causar deformidades físicas visibles en el cuerpo. Para determinar si este daño cerebral era causado por el interruptor AhR, el equipo utilizó una población especial de killifish que se había adaptado al río contaminado durante muchas generaciones. Estos peces adaptados son famosos por su capacidad para ignorar el interruptor AhR; cuando se exponen al mismo sedimento, no producen la enzima CYP1A. Sin embargo, a pesar de su resistencia al interruptor, estos peces aún sufrían los mismos cambios perjudiciales en el comportamiento. Este hallazgo sugirió fuertemente que el daño cerebral estaba ocurriendo a través de una ruta que no involucraba al receptor AhR.

La evidencia de esta vía alternativa se volvió aún más clara cuando los investigadores observaron a los gusanos redondos. A diferencia de los peces y los humanos, los gusanos redondos no tienen un receptor AhR que pueda ser activado por los PAHs de la misma manera. Cuando los gusanos fueron expuestos al extracto de sedimento, aun así desarrollaron daños en sus neuronas productoras de dopamina, las cuales son críticas para el movimiento y el comportamiento. Dado que el mecanismo del receptor era imposible en estos gusanos, el hecho de que aún se enfermaran demostró que la mezcla estaba utilizando un método diferente para causar daño. Al profundizar más en la biología de los gusanos, los investigadores descubrieron que el extracto de sedimento estaba perturbando el equilibrio energético de las células y cambiando su estado químico interno, afectando específicamente cómo las células gestionaban su energía y su protección contra el estrés oxidativo.

Este estudio demuestra que el peligro que representan las mezclas ambientales complejas de PAHs es más intrincado de lo que se pensaba anteriormente. Si bien estas sustancias químicas ciertamente pueden activar la conocida vía del AhR, la investigación muestra que también pueden causar daños graves al desarrollo del sistema nervioso a través de otros mecanismos que evaden este interruptor por completo. El hecho de que este daño no relacionado con el AhR apareciera en peces, gusanos e incluso en peces que habían evolucionado para ignorar el interruptor sugiere que esta vía alternativa es una forma conservada y robusta en la que estos contaminantes pueden lesionar los cerebros en desarrollo. El trabajo resalta que confiar únicamente en la vía del AhR para predecir la seguridad de las mezclas ambientales puede pasar por alto riesgos significativos, instando a una mirada más amplia sobre cómo las complejas sopas químicas afectan la vida.