Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

No mundo natural, muitos poluentes não chegam como substâncias químicas isoladas e únicas, mas como sopas complexas de substâncias misturadas. Entre estas, uma grande família de produtos químicos chamados hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, ou HAPs, é comum no meio ambiente, sendo frequentemente encontrados em fuligem, óleo e resíduos industriais. Os cientistas sabem há muito tempo que certos HAPs podem prejudicar os seres vivos e, durante décadas, o foco principal da pesquisa tem sido como essas substâncias interagem com uma proteína específica dentro das células, conhecida como Receptor de Hidrocarboneto de Arila, ou AhR. Este receptor atua como um interruptor; quando é ligado por uma substância química, ele desencadeia uma cadeia de eventos que pode levar à produção de enzimas para decompor a toxina. Embora esta via seja bem compreendida, a maioria dos estudos anteriores analisou como substâncias químicas únicas ou misturas muito simples afetam este interruptor, deixando uma lacuna no nosso conhecimento sobre como as misturas desordenadas e reais de poluentes encontradas na natureza realmente funcionam. Compreender se estas misturas complexas prejudicam cérebros em desenvolvimento através deste interruptor conhecido ou através de alguma outra via oculta é crucial para avaliar os riscos reais da contaminação ambiental.

Para abordar esta lacuna, os investigadores recorreram a um local especificamente muito poluído no Rio Elizabeth, em Norfolk, Virgínia, conhecido como o local da Republic Creosoting. Do sedimento no fundo deste rio, criaram uma mistura complexa de HAPs, que nomearam como Extrato de Sedimento da Republic. Em vez de testar esta mistura em apenas um tipo de animal, a equipa escolheu três espécies muito diferentes para ver se os efeitos eram consistentes em todo o reino animal: o peixe-morteiro (Atlantic killifish), o peixe-zebra (zebrafish) e um minúsculo verme redondo chamado Caenorhabditis elegans. Estas espécies foram selecionadas porque representam ramos distintos da árvore evolutiva, permitindo aos cientistas ver se os resultados eram únicos para um tipo de animal ou se apontavam para uma verdade biológica fundamental. Os investigadores expuseram os embriões em desenvolvimento destes animais ao extrato de sedimento, observando cuidadosamente sinais de danos, enquanto também verificavam se o interruptor AhR conhecido estava a ser ativado.

Os resultados mostraram uma divisão clara entre o que os cientistas esperavam e o que realmente aconteceu. Tanto no peixe-morteiro como no peixe-zebra, o extrato de sedimento conseguiu acionar o interruptor AhR, fazendo com que o peixe produzisse uma enzima específica chamada CYP1A, um sinal padrão de que o receptor estava ativo. No entanto, o extrato também causou danos significativos aos sistemas nervosos em desenvolvimento dos peixes, alterando o seu comportamento, mesmo em níveis que não eram altos o suficiente para causar deformidades físicas visíveis no corpo. Para descobrir se este dano cerebral era causado pelo interruptor AhR, a equipa utilizou uma população especial de peixes-morteiro que se tinha adaptado ao rio poluído ao longo de muitas gerações. Estes peixes adaptados são famosos pela sua capacidade de ignorar o interruptor AhR; quando expostos ao mesmo sedimento, não produziam a enzima CYP1A. No entanto, apesar da sua resistência ao interruptor, estes peixes ainda sofriam as mesmas alterações prejudiciais no comportamento. Esta descoberta sugeriu fortemente que o dano cerebral estava a ocorrer através de uma rota que não envolvia o receptor AhR.

A evidência para esta via alternativa tornou-se ainda mais clara quando os investigadores observaram os vermes redondos. Ao contrário dos peixes e dos humanos, os vermes redondos não possuem um receptor AhR que possa ser ligado por HAPs da mesma forma. Quando os vermes foram expostos ao extrato de sedimento, desenvolveram ainda assim danos nos seus neurónios produtores de dopamina, que são críticos para o movimento e o comportamento. Uma vez que o mecanismo do receptor era impossível nestes vermes, o facto de eles ainda adoecerem provou que a mistura estava a utilizar um método diferente para causar dano. Ao aprofundarem a biologia dos vermes, os investigadores descobriram que o extrato de sedimento estava a interromper o equilíbrio energético das células e a alterar o seu estado químico interno, afetando especificamente a forma como as células geriam a sua energia e a sua proteção contra o stress oxidativo.

Este estudo demonstra que o perigo representado pelas misturas ambientais complexas de HAPs é mais intrincado do que se pensava anteriormente. Embora estas substâncias químicas possam certamente ativar a via AhR bem conhecida, a investigação mostra que também podem causar danos graves ao desenvolvimento do sistema nervoso através de outros mecanismos que contornam este interruptor por completo. O facto de este dano não relacionado com o AhR aparecer em peixes, vermes e até em peixes que evoluíram para ignorar o interruptor sugere que esta via alternativa é uma forma conservada e robusta pela qual estes poluentes podem ferir cérebros em desenvolvimento. O trabalho destaca que confiar apenas na via AhR para prever a segurança de misturas ambientais pode ignorar riscos significativos, instando para uma visão mais ampla de como as "sopas químicas" complexas afetam a vida.