Evidence from three taxonomically distinct species for a non-AhR mechanism of developmental neurotoxicity of an environmentally derived mixture of polycyclic aromatic hydrocarbons

Dans le monde naturel, de nombreux polluants n'arrivent pas sous la forme de substances chimiques isolées et uniques, mais sous la forme de soupes complexes de substances mélangées. Parmi celles-ci, une grande famille de produits chimiques appelés hydrocarbures aromatiques polycycliques, ou HAP, est courante dans l'environnement, se trouvant souvent dans la suie, le pétrole et les déchets industriels. Les scientifiques savent depuis longtemps que certains HAP peuvent nuire aux êtres vivants, et depuis des décations, l'un des principaux axes de recherche a été d'étudier comment ces substances interagissent avec une protéine spécifique à l'intérieur des cellules, connue sous le nom de récepteur de l'hydrocarbure d'aryle, ou AhR. Ce récepteur agit comme un interrupteur ; lorsqu'il est activé par une substance chimique, il déclenche une chaîne d'événements qui peut mener à la production d'enzymes pour décomposer la toxine. Bien que cette voie soit bien comprise, la plupart des études précédentes se sont concentrées sur la manière dont des substances chimiques uniques ou des mélanges très simples affectent cet interrupteur, laissant une lacune dans nos connaissances sur la façon dont les mélanges complexes et réels de polluants trouvés dans la nature fonctionnent réellement. Comprendre si ces mélanges complexes nuisent au développement du cerveau via cet interrupteur connu ou par une autre voie cachée est crucial pour évaluer les risques réels de la contamination environnementale.

Pour combler cette lacune, les chercheurs se sont tournés vers un site particulièrement pollué de la rivière Elizabeth à Norfolk, en Virginie, connu sous le nom de site de Republic Creosoting. À partir des sédiments du fond de cette rivière, ils ont créé un mélange complexe de HAP, qu'ils ont nommé l'Extrait de Sédiment de Republic. Au lieu de tester ce mélange sur un seul type d'animal, l'équipe a choisi trois espèces très différentes pour voir si les effets étaient cohérents à travers le règne animal : le killifish atlantique, le poisson-zèbre et un minuscule ver rond appelé Caenorhabditis elegans. Ces espèces ont été sélectionnées car elles représentent des branches distinctes de l'arbre de l'évolution, permettant aux scientifiques de voir si les résultats étaient propres à un type d'animal ou s'ils indiquaient une vérité biologique fondamentale. Les chercheurs ont exposé les embryons en développement de ces animaux à l'extrait de sédiment, surveillant attentivement les signes de dommages tout en vérifiant si l'interrupteur AhR connu était activé.

Les résultats ont montré une séparation nette entre ce que les scientifiques attendaient et ce qui s'est réellement passé. Chez le killifish et le poisson-zèbre, l'extrait de sédiment a réussi à actionner l'interrupteur AhR, provoquant chez les poissons la production d'une enzyme spécifique appelée CYP1A, un signe standard que le récepteur était actif. Cependant, l'extrait a également causé des dommages importants au système nerveux en développement des poissons, altérant leur comportement, même à des niveaux qui n'étaient pas assez élevés pour provoquer des déformations physiques visibles du corps. Pour déterminer si ces dommages cérébraux étaient causés par l'interrupteur AhR, l'équipe a utilisé une population spéciale de killifish qui s'était adaptée à la rivière polluée au fil de nombreuses générations. Ces poissons adaptés sont célèbres pour leur capacité à ignorer l'interrupteur AhR ; lorsqu'ils sont exposés au même sédiment, ils ne produisent pas l'enzyme CYP1A. Pourtant, malgré cette résistance à l'interrupteur, ces poissons souffraient toujours des mêmes changements comportementaux nocifs. Cette découverte suggérait fortement que les dommages cérébraux se produisaient par une voie qui n'impliquait pas le récepteur AhR.

La preuve de cette voie alternative est devenue encore plus claire lorsque les chercheurs ont observé les vers ronds. Contrairement aux poissons et aux humains, les vers ronds ne possèdent pas de récepteur AhR qui peut être activé par les HAP de la même manière. Lorsque les vers ont été exposés à l'extrait de sédiment, ils ont tout de même développé des dommages aux neurones produisant la dopamine, qui sont critiques pour le mouvement et le comportement. Puisque le mécanisme de récepteur était impossible chez ces vers, le fait qu'ils tombent malades prouvait que le mélange utilisait une méthode différente pour causer du tort. En creusant davantage la biologie des vers, les chercheurs ont découvert que l'extrait de sédiment perturbait l'équilibre énergétique des cellules et modifiait leur état chimique interne, affectant spécifiquement la manière dont les cellules géraient leur énergie et leur protection contre le stress oxydatif.

Cette étude démontre que le danger posé par les mélanges environnementaux complexes de HAP est plus complexe qu'on ne le pensait auparavant. Bien que ces substances puissent certainement activer la voie connue de l'AhR, la recherche montre qu'elles peuvent également causer de graves dommages au développement du système nerveux par d'autres mécanismes qui contournent entièrement cet interrupteur. Le fait que ces dommages non liés à l'AhR soient apparus chez les poissons, les vers, et même chez des poissons ayant évolué pour ignorer l'interrupteur, suggère que cette voie alternative est une façon conservée et robuste dont ces polluants peuvent blesser les cerveaux en développement. Ce travail souligne que se fier uniquement à la voie de l'AhR pour prédire la sécurité des mélanges environnementaux peut occulter des risques importants, incitant à un regard plus large sur la façon dont les soupes chimiques complexes affectent la vie.