BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

Il cervello è una vasta, umida città di cellule, dove l'informazione non viaggia solo lungo i fili, ma attraverso una complessa e mutevole zuppa che le circonda. Per decenni, gli scienziati hanno costruito modelli informatici per comprendere come queste cellule, chiamate neuroni, comunichino tra loro. Questi modelli sono stati incredibilmente utili, permettendo ai ricercatori di simulare come i segnali elettrici si muovano attraverso le intricate ramificazioni di una singola cella nervosa. Tuttavia, i modelli tradizionali hanno spesso trattato il cervello come un luogo statico. Assumevano che lo spazio tra le cellule fosse vuoto e immutabile, e semplificavano le minuscole e complesse strutture che ricoprono la superficie dei neuroni, spesso ignorandole del tutto per risparmiare potenza di calcolo. Questa semplificazione significava che, sebbene i modelli potessero mostrare come un segnale viaggi, potevano perdere il modo in cui l'ambiente stesso altera il segnale, o come i dettagli microscopici e minuscoli della forma di una cellula ne alterino il comportamento.

Una nuova piattaforma di simulazione chiamata BRAINCELL mira a colmare queste lacune creando un mondo digitale molto più realistico. Invece di trattare lo spazio tra le cellule come un vuoto, questo sistema modella lo spazio come un fluido dinamico in cui ioni e messaggeri chimici si muovono, si accumulano e vengono rimossi in tempo reale. Inoltre, riempie le superfici dei neuroni con migliaia di minuscoli e realistici rilievi e ramificazioni che esistono nel cervello reale ma che precedentemente erano troppo difficili da simulare. Combinando queste due caratteristiche — un ambiente dinamico e una struttura cellulare dettagliata e irregolare — i ricercatori possono ora osservare come le cellule cerebrali si comportano in condizioni che imitano da vicino la vita, rivelando che i vecchi modelli semplificati spesso raccontavano una storia diversa rispetto ai nuovi, più dettagliati.

I ricercatori hanno iniziato affrontando il problema degli spine dendritici. Questi sono minuscole protuberanze a forma di fungo che ricoprono i rami dei neuroni, agendo come le principali stazioni di ricezione dei segoli provenienti da altre cellule. Nel cervello reale, un singolo neurone può avere migliaia di queste spine, ma sono così piccole e numerose che la maggior parte dei modelli informatici le omette semplicemente. Utilizzando BRAINCELL, il team ha generato una popolazione di queste spine basandosi su misurazioni reali effettuate su tessuto vivente, popolando un modello di un neurone ippocampale con centinaia di esse. Hanno poi testato come questo neurone rispondeva ai segnali elettrici rispetto a una versione della stessa cellula priva di spine. I risultati sono stati sorprendenti. La presenza delle spine non ha aggiunto solo un po' di dettaglio; ha cambiato fondamentalmente il modo in cui la cellula elabora le informazioni. Il neurone con le spine poteva gestire una gamma molto più ampia di velocità dei segnali, raddoppiando efficacemente la frequenza degli input che poteva gestire senza essere sopraffatto. Ciò suggerisce che la superficie minuscola e irregolare di un vero neurone non è solo una decorazione, ma una caratteristica critica che determina come il cervello elabori il flusso di informazioni che riceve ogni secondo.

Il team ha anche scoperto che la posizione di questi segnali conta tanto quanto la loro intensità. Nei modelli precedenti, gli scienziati assumevano spesso che la probabilità che un segnale venisse inviato da una cella all'altra fosse la stessa ovunque lungo un ramo del neurone. BRAINCELL ha permesso ai ricercatori di testare cosa accade quando questa probabilità varia, creando un gradiente in cui i segnali sono più probabili alle estremità dei rami piuttosto che vicino al centro. Quando hanno simulato questa distribuzione non uniforme, la capacità del neurone di integrare i segnali è cambiata significativamente. Il modello ha mostato che il pattern specifico di dove i segnali vengono rilasciati agisce come una manopola di sintonizzazione per il circuito, permettendo al cervello di regolare il modo in cui elabora le informazioni senza cambiare il numero totale di connessioni. Questo reperto implica che il cervello potrebbe utilizzare questi sottili pattern spaziali per affinare le proprie operazioni in modi che erano precedentemente invisibili ai modelli più semplici.

Oltre alla forma delle cellule, la nuova piattaforma getta luce sul fluido che le circonda. Nel cervello reale, quando i neuroni scaricano, rilasciano potassio, una particella carica che si accumula nei minuscoli spazi tra le cellule. I modelli tradizionali spesso ignoravano questo accumulo o lo trattavano come un livello di base costante. BRAINCELL, tuttavia, traccia il movimento di questi ioni mentre si diffondono e vengono rimossi. Le simulazioni hanno mostrato che anche un piccolo e temporaneo aumento della concentrazione di potassio può rendere un neurone molto più eccitabile, facendolo scaricare più facilmente. Questo ambiente dinamico significa che la sensibilità di un neurone non è fissa; cambia momento per momento in base alla storia chimica del suo ambiente immediato. I ricercatori hanno scoperto che questo effetto era particolarmente forte alle basse frequenze di attività, suggerendo che la reattività del cervello è profondamente legata al flusso e riflusso degli ioni nello spazio tra le cellule.

Questa visione dinamica dell'ambiente ha cambiato anche il modo in cui il team ha compreso la comunicazione tra diversi tipi di cellule. Hanno modellato uno scenario in cui un neurone inibitorio, che agisce come un freno sull'attività cerebrale, rilascia una sostanza chimica chiamata GABA. Nel cervello reale, questa sostanza chimica può spostarsi lontano dal suo punto di rilascio, creando un'onda lenta che inibisce molti neuroni vicini contemporaneamente, un processo noto come trasmissione volumetrica. Simulando la diffusione del GABA attraverso lo spazio extracellulare, i ricercatori hanno dimostrato che un singolo neurone attivo può generare un'onda di inibizione che riduce il tasso di scarica di un neurone principale vicino di quasi la metà. Questo è stato un effetto molto più forte di quello che sarebbe stato previsto guardando solo alle connessioni dirette, cablate, tra le due cellule. La simulazione ha rivelato che il cervello si affida fortemente a questa "nebbia" chimica per regolare l'attività, un meccanito che si perde quando l'ambiente viene trattato come uno spazio vuoto.

La piattaforma ha anche permesso ai ricercatori di esplorare il ruolo degli astrociti, un tipo di cella di supporto che avvolge i neuroni e aiuta a mantenere l'equilibare chimico del cervello. Queste cellule hanno rami incredibilmente fini, simili a capelli, che raggiungono i più piccoli spazi tra i neuroni. I ricercatori hanno costruito modelli che includevano queste ramificazioni nanoscopiche e hanno scoperto che la loro forma e densità specifiche controllavano il modo in cui i segnali di calcio si muovevano all'interno dell'astrocita. Inoltre, hanno dimostrato che queste cellule agiscono come un buffer per il potassio. Quando hanno simulato un gruppo di astrociti che circondavano un neurone in fase di scarica, le cellule assorbirono l'eccesso di potassio rilasciato dal neurone, il che a sua volta abbassò il tasso di scarica del neurone. Ciò ha dimostrato che un piccolo gruppo di cellule di supporto può attivamente smorzare l'attività di un neurone semplicemente gestendo la zuppa chimica intorno ad esso, una forma di comunicazione che avviene senza alcuna connessione elettrica diretta.

Forse l'applicazione più sorprendente di questo nuovo approccio riguardò la guaina mielinica, l'isolamento grasso che avvolge le fibre nervose per accelerare i segnali. Per molto tempo, gli scienziati hanno modellato la mielina come un isolante elettrico passivo, come il rivestimento in plastica su un filo. BRAINCELL ha trattato la mielina come una parte viva della cellula, popolata con i propri canali ionici che gestiscono attivamente il potassio. Quando i ricercatori hanno simulato una fibra nervosa che scarica ad alte velocità, hanno scoperto che, se questi canali venivano rimossi, il potassio rilasciato dal nervo si accumulerebbe sotto la guaina mielinica. Questo accumulo avrebbe infine causato il fallimento del segnale, bloccando il passaggio dell'impulso nervoso. La simulazione ha suggerito che la guaina mielinica non è solo un involucro passivo, ma un partecipante attivo nel mantenere fluidi i segnali nervosi e che il suo fallimento nel gestire gli ioni potrebbe essere un fattore chiave nel modo in cui i segnali nervosi si degradano.

Infine, i ricercatori hanno dimostrato come questa piattaforma possa essere utilizzata per modellare le cellule immunitarie nel cervello, note come microglia. Hanno costruito un modello di una cella microgliale e hanno introdotto una fonte di un segnale chimico chiamato ATP nelle vicinanze. La simulazione ha mostrato come la sostanza chimica si sia diffusa attraverso lo spazio e abbia innescato una risposta nella cella, con l'intensità della risposta che variava a seconda di quanto diverse parti della cella fossero vicine alla fonte. Ciò ha evidenziato come la forma della cella e il movimento delle sostanze chimiche nello spazio circostante si combinino per creare una reazione complessa e non uniforme su tutta la superficie cellulare.

Il lavoro presentato in questo articolo non pretende di aver risolto ogni mistero del cervello, ma fornisce una nuova, potente lente attraverso cui guardarlo. Allontanandosi dai modelli statici e semplificati e abbracciando la realtà disordinata e dinamica dell'ambiente e della struttura cerebrale, i ricercatori hanno dimostrato che molte delle regole che governano l'attività cerebrale sono più complesse di quanto precedentemente pensato. I risultati suggeriscono che i piccoli dettagli della forma cellulare e i continui cambiamenti chimici nello spazio tra le cellule non sono solo note a piè di pagina, ma attori centrali nel modo in cui il cervello pensa, impara e risponde al mondo. La piattaforma stessa è ora disponibile per altri scienziati, offrendo un modo per testare queste nuove idee ed esplorare il cervello in un modo che era precedentemente impossibile.