BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

El cerebro es una vasta ciudad húmeda de células, donde la información no viaja solo a través de cables, sino mediante una sopa compleja y cambiante que los rodea. Durante décadas, los científicos han construido modelos computacionales para comprender cómo estas células, llamadas neuronas, se comunican entre sí. Estos modelos han sido increíblemente útiles, permitiendo a los investigadores simular cómo los impulsos eléctricos se mueven a través de las intrincadas ramas de una sola célula nerviosa. Sin embargo, los modelos tradicionales a menudo han tratado al cerebro como un lugar estático. Asumían que el espacio entre las células estaba vacío e inalterable, y simplificaban las estructuras diminutas y complejas que cubren la superficie de las neuronas, ignorándolas a menudo por completo para ahorrar potencia de cálculo. Esta simplificación significaba que, si bien los modelos podían mostrar cómo viaja una señal, podrían pasar por alto cómo el entorno mismo altera la señal, o cómo los detalles microscópicos y diminutos de la forma de una célula alteran su comportamiento.

Una nueva plataforma de simulación llamada BRAINCELL pretende solucionar estas brechas creando un mundo digital mucho más realista. En lugar de tratar el espacio entre las células como un vacío, este sistema modela el espacio como un fluido dinámico donde los iones y los mensajeros químicos se mueven, se acumulan y se eliminan en tiempo real. También rellena las superficies de las neuronas con miles de protuberancias y ramas diminutas y realistas que existen en el cerebro real pero que antes eran demasiado difíciles de simular. Al combinar estas dos características —un entorno dinámico y una estructura celular detallada y rugosa—, los investigadores pueden ahora observar cómo se comportan las células cerebrales en condiciones que imitan de cerca la vida, revelando que los viejos modelos simplificados a menudo contaban una historia diferente a la de los nuevos y detallados modelos.

Los investigadores comenzaron abordando el problema de las espinas dendríticas. Estas son pequeñas protuberancias con forma de hongo que cubren las ramas de las neuronas, actuando como las principales estaciones receptoras de señales de otras células. En el cerebro real, una sola neurona puede tener miles de estas espinas, pero son tan pequeñas y numerosas que la mayoría de los modelos computacionales simplemente las omiten. Usando BRAINCELL, el equipo generó una población de estas espinas basadas en mediciones reales tomadas de tejido vivo, poblando un modelo de una neurona del hipocampo con cientos de ellas. Luego probaron cómo respondía esta neurona a las señales eléctricas en comparación con una versión de la misma célula sin espinas. Los resultados fueron sorprendentes. La presencia de las espinas no solo añadió un poco de detalle; cambió fundamentalmente la forma en que la célula procesa la información. La neurona con espinas podía manejar un rango mucho más amplio de velocidades de señal, duplicando efectivamente la frecuencia de las entradas que podía gestionar sin verse abrumada. Esto sugiere que la superficie diminuta y rugosa de una neurona real no es solo decoración, sino una característica crítica que determina cómo el cerebro procesa el flujo de información que recibe cada segundo.

El equipo también descubrió que la ubicación de estas señales importa tanto como su fuerza. En modelos anteriores, los científicos a menudo asumían que la probabilidad de que una señal fuera enviada de una célula a otra era la misma en todas partes a lo largo de la rama de una neurona. BRAINCELL permitió a los investigadores probar qué sucede cuando esta probabilidad varía, creando un gradiente donde es más probable que las señales se liberen en los extremos de las ramas que cerca del centro. Cuando simularon esta distribución desigual, la capacidad de la neurona para integrar señales cambió significamente. El modelo mostró que el patrón específico de dónde se liberan las señales actúa como un dial de sintonización para el circuito, permitiendo al cerebro ajustar cómo procesa la información sin cambiar el número total de conexiones. Este hallazgo implica que el cerebro podría utilizar estos sutiles patrones espaciales para ajustar sus operaciones de formas que antes eran invisibles para los modelos más simples.

Más allá de la forma de las células, la nueva plataforma arroja luz sobre el fluido que las rodea. En el cerebro real, cuando las neuronas disparan, liberan potasio, una partícula cargada que se acumula en los diminutos espacios entre las células. Los modelos tradicionales a menudo ignoraban esta acumulación o la trataban como un nivel de fondo constante. BRAINCELL, sin embargo, rastrea el movimiento de estos iones a medida que se difunden y se eliminan. Las simulaciones mostraron que incluso un aumento pequeño y temporal en la concentración de potasio podría hacer que una neurona sea mucho más excitable, causando que dispare más fácilmente. Este entorno dinámico significa que la sensibilidad de una neurona no es fija; cambia momento a momento basándose en la historia química de su entorno inmediato. Los investigadores encontraron que este efecto era particularmente fuerte en las frecuencias bajas de actividad, lo que sugiere que la capacidad de respuesta del cerebro está profundamente ligada al flujo y reflujo de iones en el espacio entre las células.

Esta visión dinámica del entorno también cambió la comprensión del equipo sobre la comunicación entre diferentes tipos de células. Modelaron un escenario donde una neurona inhibitoria, que actúa como un freno en la actividad cerebral, libera un químico llamado GABA. En el cerebro real, este químico puede derivar lejos de su punto de liberación, creando una onda de movimiento lento que inhibe a muchas células vecinas a la vez, un proceso conocido como transmisión volumétrica. Al simular la difusión del GABA a través del espacio extracelular, los investigadores mostraron que una sola neurona activa podía generar una onda de inhibición que reducía la tasa de disparo de una neurona principal cercana en casi la mitad. Este fue un efecto mucho más fuerte de lo que se predeciría observando solo las conexiones directas, cableadas entre las dos células. La simulación reveló que el cerebro depende fuertemente de esta "niebla" química para regular la actividad, un mecanismo que se pierde cuando el entorno se trata como un espacio vacío.

La plataforma también permitió a los investigadores explorar el papel de los astrocitos, un tipo de célula de soporte que envuelve a las neuronas y ayuda a mantener el equilibrio químico del cerebro. Estas células tienen ramas increíblemente finas, similares a cabellos, que se extienden hacia los espacios más pequeños entre las neuronas. Los investigadores construyeron modelos que incluían estas ramas nanoscópicas y descubrieron que su forma y densidad específicas controlaban cómo se movían las señales de calcio dentro del astrocito. Además, demostraron que estas células actúan como un amortiguador para el potasio. Cuando simularon un grupo de astrocitos rodeando una neurona que dispara, las células absorbieron el exceso de potasio liberado por la neurona, lo que a su vez redujo la tasa de disparo de la neurona. Esto demostró que un pequeño grupo de células de soporte puede mitigar activamente la actividad de una neurona simplemente gestionando la sopa química a su alrededor, una forma de comunicación que ocurre sin ninguna conexión eléctrica directa.

Quizás la aplicación más sorprendente de este nuevo enfoque involucró la vaina de mielina, el aislamiento graso que envuelve las fibras nerviosas para acelerar las señales. Durante mucho tiempo, los científicos han modelado la mielina como un aislante eléctrico pasivo, como el revestimiento de plástico de un cable. BRAINCELL trató la mielina como una parte viva de la célula, poblada con sus propios canales iónicos que gestionan activamente el potasio. Cuando los investigadores simularon una fibra nerviosa disparando a altas velocidades, descubrieron que si estos canales se eliminaban, el potasio liberado por el nervio se acumularía bajo la vaina de mielina. Esta acumulación eventualmente causaría que la señal fallara, deteniendo el impulso nervioso. La simulación sugirió que la vaina de mielina no es solo un envoltorio pasivo, sino un participante activo en mantener las señales nerviosas funcionando sin problemas, y que su fallo en la gestión de los iones podría ser un factor clave en cómo se rompen las señales nerviosas.

Finalmente, los investigadores demostraron cómo esta plataforma podría utilizarse para modelar las células inmunitarias del cerebro, conocidas como microglía. Construyeron un modelo de una célula microglial e introdujeron una fuente de una señal química llamada ATP cerca. La simulación mostró cómo el químico se difundió a través del espacio y desencadenó una respuesta en la célula, con la intensidad de la respuesta variando dependiendo de qué tan cerca estaban diferentes partes de la célula de la fuente. Esto resaltó cómo la forma de la célula y el movimiento de los químicos en el espacio circundante se combinan para crear una reacción compleja e irregular a través de la superficie de la célula.

El trabajo presentado en este artículo no pretende haber resuelto todos los misterios del cerebro, pero proporciona una nueva y poderosa lente a través de la cual verlo. Al alejarse de los modelos estáticos y simplificados y abrazar la realidad desordenada y dinámica del entorno y la estructura del cerebro, los investigadores han demostrado que muchas de las reglas que gobiernan la actividad cerebral son más complejas de lo que se pensaba anteriormente. Los hallazgos sugieren que los detalles diminutos de la forma celular y los constantes cambios químicos en el espacio entre las células no son notas al pie menores, sino actores centrales en cómo el cerebro piensa, aprende y responde al mundo. La plataforma en sí ya está disponible para que otros científicos la utilicen, ofreciendo una forma de probar estas nuevas ideas y explorar el cerebro de una manera que antes era imposible.