BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

Das Gehirn ist eine riesige, feuchte Stadt aus Zellen, in der Informationen nicht nur entlang von Drähten reisen, sondern durch eine komplexe, sich verändernde Suppe, die sie umgibt. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler Computermodelle entwickelt, um zu verstehen, wie diese Zellen, genannt Neuronen, miteinander kommunizieren. Diese Modelle waren unglaublich nützlich und ermöglichten es Forschern, zu simulieren, wie elektrische Signale durch die komplizierten Verzweigungen einer einzelnen Nervenzelle wandern. Diese Modelle haben das Gehirn jedoch oft als einen statischen Ort behandelt. Sie gingen davon aus, dass der Raum zwischen den Zellen leer und unveränderlich sei, und sie vereinfachten die winzigen, komplexen Strukturen, die die Oberfläche von Neuronen bedecken, indem sie diese oft ganz ignorierten, um Rechenleistung zu sparen. Diese Vereinfachung bedeutete, dass die Modelle zwar zeigen konnten, wie ein Signal wandert, aber möglicherweise nicht, wie die Umgebung selbst das Signal verändert oder wie die winzigen, mikroskopischen Details der Form einer Zelle deren Verhalten beeinflussen.

Eine neue Simulationsplattform namens BRAINCELL zielt darauf ab, diese Lücken zu schließen, indem sie eine wesentlich realistischere digitale Welt erschafft. Anstatt den Raum zwischen den Zellen als Leere zu behandeln, modelliert dieses System ihn als eine dynamische Flüssigkeit, in der Ionen und chemische Botenstoffe sich in Echtzeit bewegen, ansammeln und wieder abtransportiert werden. Zudem füllt es die Oberflächen der Neuronen mit tausenden winzigen, realistischen Ausstülpungen und Verzweigungen, die im echten Gehirn existieren, aber zuvor zu schwierig zu simulieren waren. Durch die Kombination dieser beiden Merkmale – einer dynamischen Umgebung und einer detaillierten, unebenen Zellstruktur – können die Forscher nun beobachten, wie sich Gehirnzellen unter Bedingungen verhalten, die dem Leben sehr nahe kommen, wobei sie erkennen, dass die alten, vereinfachten Modelle oft eine andere Geschichte erzählten als die neuen, detaillierten Modelle.

Die Forscher begannen mit der Bewältigung des Problems der dendritischen Spines (Dornenfortsätze). Dies sind winzige, pilzförmige Ausstülpungen, die die Äste der Neuronen bedecken und als primäre Empfangsstationen für Signale anderer Zellen fungieren. Im echten Gehirn kann ein einzelnes Neuron tausende dieser Spines besitzen, aber sie sind so klein und zahlreich, dass die meisten Computermodelle sie einfach weglassen. Mit BRAINCELL generierte das Team eine Population dieser Spines basierend auf realen Messungen aus lebendem Gewebe und bestückte ein Modell eines Hippocampus-Neurons mit hunderten von ihnen. Sie testeten dann, wie dieses Neuron auf elektrische Signale reagierte, im Vergleich zu einer Version derselben Zelle ohne Spines. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Anwesenheit der Spines fügte nicht nur ein wenig Detail hinzu; sie veränderte grundlegend, wie die Zelle Informationen verarbeitet. Das Neuron mit Spines konnte eine viel breitere Palette an Signalgeschwindigkeiten bewältigen und verdoppelte effektiv die Frequenz der Inputs, die es verarbeiten konnte, ohne überfordert zu werden. Dies deutet darauf hin, dass die winzige, unebene Oberfläche eines echten Neurons nicht bloß Dekoration ist, sondern ein kritisches Merkmal, das bestimmt, wie das Gehirn den Fluss der Informationen verarbeitet, die es jede Sekunde erhält.

Das Team entdeckte auch, dass der Ort dieser Signale genauso wichtig ist wie ihre Stärke. In früheren Modellen nahmen Wissenschaftler oft an, dass die Wahrscheinlichkeit, ein Signal von einer Zelle zu einer anderen zu senden, überall entlang eines Neuronenastes gleich sei. BRAINCELL ermöglichte es den Forschern zu testen, was passiert, wenn diese Wahrscheinlichkeit variiert, indem ein Gradient erzeugt wurde, bei dem Signale eher an den fernen Enden der Äste als in der Nähe der Mitte freigesetzt werden. Als sie diese ungleiche Verteilung simulierten, änderte sich die Fähigkeit des Neurons, Signale zu integrieren, signifikant. Das Modell zeigte, dass das spezifische Muster, wo Signale freigesetzt werden, wie ein Abstimmknopf für den Schaltkreis wirkt und es dem Gehirn ermöglicht, seine Informationsverarbeitung anzupassen, ohne die Gesamtzahl der Verbindungen zu ändern. Dieser Befund impliziert, dass das Gehirn diese subtilen räumlichen Muster nutzen könnte, um seine Abläufe fein abzustimmen, auf eine Weise, die in einfacheren Modellen zuvor unsichtbar war.

Über die Form der Zellen hinaus wirft die neue Plattform ein Licht auf die sie umgebende Flüssigkeit. Im echten Gehirn, wenn Neuronen feuern, setzen sie Kalium frei, ein geladenes Teilchen, das sich in den winzigen Lücken zwischen den Zellen ansammelt. Traditionelle Modelle ignorierten diesen Aufbau oft oder behandelen ihn als einen konstanten Hintergrundwert. BRAINCELL hingegen verfolgt die Bewegung dieser Ionen, während sie diffundieren und abtransportiert werden. Die Simulationen zeigten, dass selbst ein kleiner, vorübergehender Anstieg der Kaliumkonzentration ein Neuron viel erregbarer machen kann, was dazu führt, dass es leichter feuert. Diese dynamische Umgebung bedeutet, dass die Sensibilität eines Neurons nicht feststeht; sie verschiebt sich von Moment zu Moment basierend auf der chemischen Geschichte seiner unmittelbaren Umgebung. Die Forscher fanden heraus, dass dieser Effekt besonders stark bei niedrigen Aktivitätenfrequenzen war, was darauf hindeutet, dass die Reaktionsfähigkeit des Gehirns tief mit dem Auf und Ab der Ionen im Raum zwischen den Zellen verknüpft ist.

Diese dynamische Sicht auf die Umgebung veränderte auch das Verständnis des Teams über die Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen. Sie modellierten ein Szenario, in dem ein inhibitorisches Neuron, das als Bremse für die Gehirnaktivität fungiert, eine chemische Substanz namens GABA freisetzt. Im echten Gehirn kann diese Chemikalie weit von ihrem Freisetzungspunkt wegdriften und eine langsam wandernde Welle erzeugen, die viele benachbarte Zellen gleichzeitig hemmt – ein Prozess, der als Volumenübertragung bekannt ist. Durch die Simulation der Diffusion von GABA durch den extrazellulären Raum zeigten die Forscher, dass ein einzelnes aktives Neuron eine Hemmungswelle erzeugen kann, die die Feuerrate eines nahe gelegenen Hauptneurons um fast die Hälfte reduziert. Dies war ein wesentlich stärkerer Effekt, als man allein durch die Betrachtung der direkten, kabelartigen Verbindungen zwischen den beiden Zellen vorhersagen würde. Die Simulation enthüllte, dass das Gehirn sich schwer auf diesen chemischen „Nebel“ verlässt, um die Aktivität zu regulieren – ein Mechanismus, der verloren geht, wenn die Umgebung als leerer Raum behandelt wird.

Die Plattform ermöglichte es den Forschern auch, die Rolle von Astrozyten zu untersuchen, einem Typ von Stützzellen, die Neuronen umschließen und helfen, das chemische Gleichgewicht des Gehirns aufrechtzuerhalten. Diese Zellen besitzen unglaublich feine, haarähnliche Verzweigungen, die in die kleinsten Lücken zwischen Neuronen reichen. Die Forscher bauten Modelle, die diese nanoskopischen Verzweigungen enthielten, und fanden heraus, dass ihre spezifische Form und Dichte kontrollierten, wie sich Calciumsignale innerhalb des Astrozyten bewegten. Darüber hinaus zeigten sie, dass diese Zellen als Puffer für Kalium fungieren. Als sie eine Gruppe von Astrozyten simulierten, die ein feuerndes Neuron umgeben, absorbierten die Zellen das überschüssige Kalium, das das Neuron freigesetzt hatte, was wiederum die Feuerrate des Neurons senkte. Dies demonstrierte, dass eine kleine Gruppe von Stützzellen die Aktivität eines Neurons aktiv dämpfen kann, indem sie die chemische Suppe um es herum managen – eine Form der Kommunikation, die ohne direkte elektrische Verbindung stattfindet.

Vielleicht die überraschendste Anwendung dieses neuen Ansatzes betraf die Myelinscheide, die fetthaltige Isolierung, die Nervenfasern umwickelt, um Signale zu beschleunigen. Lange Zeit modellierten Wissenschaftler Myelin als passiven elektrischen Isolator, ähnlich der Kunststoffbeschichtung eines Drahtes. BRAINCELL behandelte das Myelin als einen lebendigen Teil der Zelle, der mit eigenen Ionenkanälen ausgestattet ist, die das Kalium aktiv verwalten. Als die Forscher eine Nervenfaser bei hohen Geschwindigkeiten feuern ließen, fanden sie heraus, dass, falls diese Kanäle entfernt würden, das durch das Nervenfeuern freigesetzte Kalium unter der Myelinscheide akkumulieren würde. Dieser Aufbau führte schließlich dazu, dass das Signal versagte und der Nervenimpuls nicht mehr weitergeleitet werden konnte. Die Simulation legte nahe, dass die Myelinscheide nicht nur eine passive Umhüllung ist, sondern ein aktiver Teilnehmer, der die Nervensignale am reibungslosen Ablauf hält, und dass ihr Versagen beim Management von Ionen ein Schlüsselfaktor dafür sein könnte, wie Nervensignale zusammenbrechen.

Schließlich demonstrierten die Forscher, wie diese Plattform verwendet werden kann, um Immunzellen im Gehirn, bekannt als Mikroglia, zu modellieren. Sie bauten ein Modell einer Mikrogliazelle und führten in der Nähe eine Quelle eines chemischen Signals namens ATP ein. Die Simulation zeigte, wie sich die Chemikalie durch den Raum ausbreitete und eine Reaktion in der Zelle auslöste, wobei die Intensität der Reaktion davon abhing, wie nah verschiedene Teile der Zelle der Quelle waren. Dies verdeutlichte, wie die Form der Zelle und die Bewegung von Chemikalien im umgebenden Raum zusammenwirken, um eine komplexe, ungleichmäßige Reaktion über die Oberfläche der Zelle zu erzeugen.

Die Arbeit, die in diesem Paper präsentiert wird, erhebt nicht den Anspruch, jedes Geheimnis des Gehirns gelöst zu haben, aber sie bietet eine kraftvolle neue Linse, durch die man das Gehirn betrachten kann. Indem sie sich von statischen, vereinfachten Modellen abwendet und die chaotische, dynamische Realität der Umgebung und Struktur des Gehirns akzeptiert, haben die Forscher gezeigt, dass viele der Regeln, die die Gehirnaktivität steuern, komplexer sind als bisher angenommen. Die Ergebnisse legen nahe, dass die winzigen Details der Zellform und die ständigen chemischen Verschiebungen im Raum zwischen den Zellen keine nebensächlichen Randnotizen sind, sondern zentrale Akteure dafür, wie das Gehirn denkt, lernt und auf die Welt reagiert. Die Plattform selbst steht nun anderen Wissenschaftlern zur Verfügung und bietet eine Möglichkeit, diese neuen Ideen zu testen und das Gehirn auf eine Weise zu erforschen, die zuvor unmöglich war.