BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

Le cerveau est une vaste cité cellulaire et humide, où l'information ne voyage pas seulement le long de fils, mais à travers une soupe complexe et changeante qui les entoure. Pendant des décennies, les scientifiques ont construit des modèles informatiques pour comprendre comment ces cellules, appelées neurones, communiquent entre elles. Ces modèles ont été incroyablement utiles, permettant aux chercheurs de simuler la façon dont les signaux électriques se déplacent à travers les branches complexes d'une seule cellule nerveuse. Cependant, les modèles traditionnels ont souvent traité le cerveau comme un lieu statique. Ils supposaient que l'espace entre les cellules était vide et immuable, et ils simplifiaient les structures minuscules et complexes qui recouvrent la surface des neurones, les ignorant souvent totalement pour économiser de la puissance de calcul. Cette simplification signifiait que, bien que les modèles puissent montrer comment un signal se déplace, ils pouvaient manquer la manière dont l'environnement lui-même modifie le signal, ou comment les détails microscopiques et infimes de la forme d'une cellule altèrent son comportement.

Une nouvelle plateforme de simulation appelée BRAINCELL vise à combler ces lacunes en créant un monde numérique beaucoup plus réaliste. Au lieu de traiter l'espace entre les cellules comme un vide, ce système le modélise comme un fluide dynamique où les ions et les messagers chimiques se déplacent, s'accumulent et s'éliminent en temps réel. Il remplit également les surfaces des neurones de milliers de petites bosses et de branches réalistes qui existent dans le cerveau réel mais qui étaient auparavant trop difficiles à simuler. En combinant ces deux caractéristiques — un environnement dynamique et une structure cellulaire détaillée et bosselée — les chercheurs peuvent désormais observer comment les cellules cérébrales se comportent dans des conditions qui imitent étroitement la vie, révélant que les anciens modèles simplifiés racontaient souvent une histoire différente des nouveaux modèles détaillés.

Les chercheurs ont commencé par s'attaquer au problème des épines dendritiques. Ce sont de minuscules protrusions en forme de champignons qui recouvrent les branches des neurones, agissant comme les principales stations de réception des signaux provenant d'autres cellules. Dans le cerveau réel, un seul neurone peut posséder des milliers de ces épines, mais elles sont si petites et nombreuses que la plupart des modèles informatiques les omettent simplement. En utilisant BRAINCELL, l'équipe a généré une population de ces épines basées sur des mesures réelles prises dans des tissus vivants, peuplant un modèle de neurone hippocampique de centaines d'entre elles. Ils ont ensuite testé comment ce neurone répondait à des signaux électriques par rapport à une version de la même cellule sans aucune épine. Les résultats furent frappants. La présence des épines n'ajoutait pas seulement un peu de détail ; elle changeait fondamentalement la façon dont la cellule traite l'information. Le neurone avec des épines pouvait gérer une gamme beaucoup plus large de vitesses de signaux, doublant efficacement la fréquence des entrées qu'il pouvait gérer sans être submergé. Cela suggère que la surface minuscule et bosselée d'un véritable neurone n'est pas seulement une décoration, mais une caractéristique critique qui détermine comment le cerveau traite le flux d'informations qu'il reçoit chaque seconde.

L'équipe a également découvert que l'emplacement de ces signaux importe tout autant que leur intensité. Dans les modèles précédents, les scientifiques supposaient souvent que la probabilité qu'un signal soit envoyé d'une cellule à une autre était la même partout le long d'une branche de neurone. BRAINCELL a permis aux chercheurs de tester ce qui se passe lorsque cette probabilité varie, créant un gradient où les signaux sont plus susceptibles d'être libérés aux extrémités lointaines des branches qu'au centre. Lorsqu'ils ont simulé cette distribution inégale, la capacité du neurone à intégrer les signaux a changé de manière significative. Le modèle a montré que le motif spécifique de l'endroit où les signaux sont libérés agit comme un bouton de réglage pour le circuit, permettant au cerveau d'ajuster la façon dont il traite l'information sans changer le nombre total de connexions. Cette découverte implique que le cerveau pourrait utiliser ces motifs spatiaux subtils pour affiner ses opérations de manières qui étaient auparavant invisibles pour les modèles plus simples.

Au-delà de la forme des cellules, la nouvelle plateforme met en lumière le fluide qui les entoure. Dans le cerveau réel, lorsque les neurones émettent des influx, ils libèrent du potassium, une particule chargée qui s'accumule dans les minuscules interstices entre les cellules. Les modèles traditionnels ignoraient souvent cette accumulation ou la traitaient comme un niveau de fond constant. BRAINCELL, cependant, suit le mouvement de ces ions alors qu'ils diffusent et sont éliminés. Les simulations ont montré que même une augmentation légère et temporaire de la concentration de potassium pouvait rendre un neurone beaucoup plus excitable, le faisant décharger plus facilement. Cet environnement dynamique signifie que la sensibilité d'un neurone n'est pas fixe ; elle change d'un moment à l'autre en fonction de l'histoire chimique de son environnement immédiat. Les chercheurs ont constaté que cet effet était particulièrement fort lors de fréquences d'activité basses, suggérant que la réactivité du cerveau est profondément liée au flux et au reflux des ions dans l'espace entre les cellules.

Cette vision dynamique de l'environnement a également modifié la compréhension de l'équipe concernant la communication entre différents types de cellules. Ils ont modélisé un scénario où un neurone inhibiteur, qui agit comme un frein sur l'activité cérébrale, libère un produit chimique appelé GABA. Dans le cerveau réel, ce produit chimique peut dériver loin de son point de libération, créant une vague lente qui inhibe de nombreuses cellules voisines à la fois, un processus connu sous le nom de transmission volumique. En simulant la diffusion du GABA à travers l'espace extracellulaire, les chercheurs ont montré qu'un seul neurone actif pouvait générer une vague d'inhibition réduisant le taux de décharge d'un neurone principal voisin de près de la moitié. C'était un effet bien plus fort que ce qui serait prédit en regardant uniquement les connexions directes, câblées, entre les deux cellules. La simulation a révélé que le cerveau repose lourdement sur ce « brouillard » chimique pour réguler l'activité, un mécanisme qui est perdu lorsque l'environnement est traité comme un espace vide.

La plateforme a également permis aux chercheurs d'explorer le rôle des astrocytes, un type de cellule de soutien qui enveloppe les neurones et aide à maintenir l'équilibre chimique du cerveau. Ces cellules possèdent des branches incroyablement fines, semblables à des cheveux, qui s'insèrent dans les interstices les plus ténus entre les neurones. Les chercheurs ont construit des modèles incluant ces branches nanoscopiques et ont découvert que leur forme et leur densité spécifiques contrôlaient la façon dont les signaux calciques se déplaçaient à l'intérieur de l'astrocyte. De plus, ils ont montré que ces cellules agissent comme un tampon pour le potassium. Lorsqu'ils ont simulé un groupe d'astrocytes entourant un neurone en activité, les cellules absorbaient l'excès de potassium libéré par le neurone, ce qui abaissait en retour le taux de décharge du neurone. Cela a démontré qu'un petit groupe de cellules de soutien peut activement freiner l'activité d'un neurone simplement en gérant la soupe chimique autour de lui, une forme de communication qui se produit sans aucune connexion électrique directe.

Peut-être l'application la plus surprenante de cette nouvelle approche concernait la gaine de myéline, cette isolation graisseuse qui enveloppe les fibres nerveuses pour accélérer les signaux. Pendant longtemps, les scientifiques ont modélisé la myéline comme un isolant électrique passif, semblable au revêtement plastique d'un fil. BRAINCELL a traité la myéline comme une partie vivante de la cellule, peuplée de ses propres canaux ioniques qui gèrent activement le potassium. Lorsque les chercheurs ont simulé une fibre nerveuse émettant des signaux à grande vitesse, ils ont découvert que si ces canaux étaient retirés, le potassium libéré par le nerf s'accumulerait sous la gaine de myéline. Cette accumulation finit par provoquer l'échec du signal, stoppant le trajet de l'influx nerveux. La simulation a suggéré que la gaine de myéline n'est pas seulement un enveloppe passive, mais un participant actif au maintien de la fluidité des signaux nerveux, et que son incapacité à gérer les ions pourrait être un facteur clé dans la dégradation des signaux nerveux.

Enfin, les chercheurs ont démontré comment cette plateforme pouvait être utilisée pour modéliser les cellules immunitaires du cerveau, connues sous le nom de microglie. Ils ont construit un modèle d'une cellule microgliale et ont introduit à proximité une source d'un signal chimique appelé ATP. La simulation a montré comment le produit chimique a diffusé à travers l'espace et a déclenché une réponse dans la cellule, l'intensité de la réponse variant selon la proximité de différentes parties de la cellule par rapport à la source. Cela a mis en évidence comment la forme de la cellule et le mouvement des produits chimiques dans l'espace environnant se combinent pour créer une réaction complexe et inégale à travers la surface de la cellule.

Le travail présenté dans cet article ne prétend pas avoir résolu tous les mystères du cerveau, mais il fournit un nouveau prisme puissant pour l'observer. En s'éloignant des modèles statiques et simplifiés pour embrasser la réalité désordonnée et dynamique de l'environnement cérébral et de sa structure, les chercheurs ont montré que beaucoup de règles régissant l'activité cérébrale sont plus complexes que ce que l'on pensait auparavant. Les découvertes suggèrent que les détails infimes de la forme des cellules et les changements chimiques constants dans l'espace entre les cellules ne sont pas des notes de bas de page mineures, mais des acteurs centraux de la façon dont le cerveau pense, apprend et répond au monde. La plateforme elle-même est désormais disponible pour les autres scientifiques, offrant un moyen de tester ces nouvelles idées et d'explorer le cerveau d'une manière qui était auparavant impossible.