BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

大脑是一个由细胞构成的广袤、湿润的城市，其中的信息不仅沿着电线传输，还通过环绕它们的复杂且不断变化的“浓汤”进行传递。几十年来，科学家们一直致力于构建计算机模型，以理解这些被称为神经元的细胞是如何相互交流的。这些模型非常有用，能够模拟电信号如何在单个神经细胞错综复杂的树突分支中移动。然而，传统的模型往往将大脑视为一个静态的空间。它们假设细胞之间的空间是空旷且不变的，并且为了节省计算能力，往往简化了覆盖在神经元表面的微小而复杂的结构，甚至完全忽略了它们。这种简化意味着，虽然模型可以展示信号如何传播，但可能会忽略环境本身如何改变信号，或者细胞形状的微观细节如何改变其行为。

一个新的模拟平台——BRAINCELL，旨在通过创建一个更加真实的数字世界来弥补这些差距。该系统不再将细胞间的空间视为真空，而是将其建模为一种动态流体，其中的离子和化学信使会实时移动、积累并清除。它还为神经元表面填充了数以千计的、真实的微小凸起和分支，这些结构在真实大脑中确实存在，但在以前由于模拟难度过大而难以实现。通过结合这两个特征——动态的环境和精细且凹凸不平的细胞结构——研究人员现在可以观察脑细胞在高度模拟生命状态的条件下是如何表现的，并发现旧有的简化模型所呈现的故事往往与新的详细模型有所不同。

研究人员首先着手解决树突棘的问题。树突棘是覆盖在神经元分支上的微小蘑菇状突起，是接收来自其他细胞信号的主要接收站。在真实的大脑中，单个神经元可以拥有数千个这样的树突棘，但由于它们过于微小且数量众多，大多数计算机模型干脆将其略去。利用 BRAINCELL，团队根据从活体组织中获取的真实测量数据生成了一群树突棘，并在一个海马神经元的模型中布置了数百个这样的结构。随后，他们测试了该神经元对电信号的反应，并将其与一个没有任何树突棘的版本进行了对比。结果令人震惊。树突棘的存在不仅仅是增加了细节，它从根本上改变了细胞处理信息的方式。带有树突棘的神经元可以处理更广泛的信号速度，实际上使其在不被压垮的情况下，能够处理两倍频率的输入。这表明，真实神经元那凹凸不平的表面并非仅仅是装饰，而是一个决定大脑如何处理每秒接收到的海量信息的关键特征。

团队还发现，信号的位置与信号的强度同样重要。在以往的模型中，科学家经常假设一个细胞向另一个细胞发送信号的可能性在神经元分支的任何位置都是相同的。BRAINCELL 让研究人员能够测试当这种概率发生变化时会发生什么，即创造一个梯度，使得信号在分支远端释放的可能性高于中心区域。当他们模拟这种不均匀的分布时，神经元整合信号的能力发生了显著变化。模型显示，信号释放的具体模式就像是电路的一个“调音旋钮”，允许大脑在不改变连接总数的情况下调整其信息处理方式。这一发现意味着，大脑可能会利用这些微妙的空间模式，以一种在以往简单的模型中无法察觉的方式来精细调节其运作。

除了细胞的形状之外，这个新平台还揭示了围绕它们的流体。在真实的大脑中，当神经元放电时，它们会释放钾离子，这是一种会在细胞间微小缝隙中堆积的带电粒子。传统模型通常忽略这种堆积，或者将其视为恒定的背景水平。然而，BRAINCELL 追踪了这些离子如何扩散以及如何被清除的过程。模拟显示，即使是钾离子浓度短暂且轻微的上升，也会使神经元变得更加易激惹，导致其更容易放电。这种动态环境意味着，神经元的敏感性并不是固定的，而是根据其周围环境的化学历史在时刻发生变化。研究人员发现，这种效应在低频率活动时尤为强烈，这表明大脑的响应能力与细胞间空间的离子涨落密切相关。

这种对环境的动态视角也改变了团队对不同类型细胞间通信的理解。他们模拟了一个场景：一个起到大脑活动“刹车”作用的抑制性神经元释放了一种名为 GABA 的化学物质。在真实的大脑中，这种化学物质可以远离其释放点进行漂移，从而产生一个缓慢移动的波，同时抑制许多邻近的细胞，这一过程被称为“体积传输”。通过模拟 GABA 在细胞外空间的扩散，研究人员展示了单个活跃的神经元如何产生一个抑制波，使附近主神经元的放电率降低近一半。这比仅通过观察两个细胞之间的直接“布线”连接所预测的效果要强得多。模拟表明，大脑高度依赖这种化学性的“雾气”来调节活动，而如果将环境视为真空空间，这种机制就会丢失。

该平台还允许研究人员探索星形胶质细胞的作用，这类支持细胞包裹着神经元，并帮助维持大脑的化学平衡。这些细胞拥有极其精细的、毛发状的分支，可以深入到神经元之间最小的缝隙中。研究人员构建了包含这些纳米级分支的模型，并发现其特定的形状和密度控制着星形胶质细胞内部钙信号的移动。此外，他们还展示了这些细胞如何作为钾离子的缓冲器。当他们模拟一群围绕着放电神经元的星形胶质细胞时，这些细胞吸收了神经元释放的多余钾离子，从而降低了神经元的放电率。这证明了即使没有直接的电连接，一小群支持细胞也可以通过管理神经元周围的化学环境来主动减缓其活动。

或许这项新方法最令人惊讶的应用涉及髓鞘，即包裹在神经纤维周围、用于加速信号传输的脂肪绝缘层。长期以来，科学家一直将髓鞘建模为被动的电绝缘体，就像电线上的塑料涂层一样。BRAINCELL 则将髓鞘视为细胞的一个生命组成部分，其内部布满了能够主动管理钾离子的离子通道。当研究人员模拟高频放电的神经纤维时，他们发现如果移除这些通道，神经释放的钾离子就会在髓鞘下方堆积。这种堆积最终会导致信号失效，从而阻止神经冲动的传递。模拟表明，髓鞘不仅仅是一个被动的包装层，还是维持神经信号顺畅运行的积极参与者，而其管理离子的失败可能是导致神经信号崩溃的关键因素。

最后，研究人员展示了该平台如何用于模拟大脑中的免疫细胞，即小胶质细胞。他们构建了一个小胶质细胞模型，并在附近引入了名为 ATP 的化学信号源。模拟显示了该化学物质如何扩散并通过触发细胞反应，且反应强度取决于细胞不同部分距离信号源的远近。这突显了细胞形状与周围空间内化学物质运动如何共同作用，从而在细胞表面产生复杂的、不均匀的反应。

本文所呈现的工作并不声称已经解决了大脑的所有奥秘，但它提供了一个观察大脑的新视角。通过摒弃静态、简化的模型，转而拥抱大脑环境及其结构的混乱且动态的现实，研究人员表明，支配大脑活动的许多规则比之前认为的更为复杂。研究结果表明，细胞形状的微小细节以及细胞间空间的持续化学变化并非次要的注脚，而是大脑思考、学习及响应世界的中心参与者。该平台目前已向其他科学家开放，为测试这些新想法并以一种此前无法实现的方式探索大脑提供了途径。