BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

O cérebro é uma vasta cidade úmida de células, onde a informação viaja não apenas ao longo de fios, mas através de uma sopa complexa e mutável que as envolve. Durante décadas, cientistas construíram modelos computacionais para entender como essas células, chamadas neurônios, conversam entre si. Esses modelos têm sido incrivelmente úteis, permitindo que pesquisadores simulem como os sinais elétricos se movem através dos intrincados ramos de uma única célula nervosa. No entanto, os modelos tradicionais frequentemente trataram o cérebro como um lugar estático. Eles assumiam que o espaço entre as células era vazio e imutável, e simplificavam as estruturas minúsculas e complexas que cobrem a superfície dos neurônios, muitas vezes ignorando-as inteiramente para economizar poder computacional. Essa simplificação significava que, embora os modelos pudessem mostrar como um sinal viaja, eles poderiam perder como o próprio ambiente altera o sinal, ou como os detalhes microscópicos e ínfimos da forma de uma célula alteram seu comportamento.

Uma nova plataforma de simulação chamada BRAINCELL visa corrigir essas lacunas ao criar um mundo digital muito mais realista. Em vez de tratar o espaço entre as células como um vazio, este sistema modela o ambiente como um fluido dinâmico onde íons e mensageiros químicos se movem, acumulam-se e são removidos em tempo real. Ele também preenche as superfícies dos neurônios com milhares de protuberâncias e ramos minúsculos e realistas que existem no cérebro real, mas que eram anteriormente difíceis demais para serem simulados. Ao combinar essas duas características — um ambiente dinâmico e uma estrutura celular detalhada e irregular — os pesquisadores podem agora observar como as células cerebrais se comportam em condições que mimetizam de perto a vida, revelando que os antigos modelos simplificados frequentemente contavam uma história diferente dos novos e detalhados.

Os pesquisadores começaram abordando o problema dos espinhos dendríticos. Estes são protuberâncias minúsculas, em forma de cogumelo, que cobrem os ramos dos neurônios, atuando como as principais estações receptoras de sinais de outras células. No cérebro real, um único neurônio pode ter milhares desses espinhos, mas eles são tão pequenos e numerosos que a maioria dos modelos computacionais simplesmente os deixa de fora. Usando o BRAINCELL, a equipe gerou uma população desses espinhos baseada em medições reais tiradas de tecido vivo, povoando um modelo de um neurônio hipocampal com centas deles. Eles então testaram como esse neurônio respondia a sinais elétricos em comparação com uma versão da mesma célula sem nenhum espinho. Os resultados foram impressionantes. A presença dos espinhos não apenas adicionou um pouco de detalhe; ela mudou fundamentalmente a forma como a célula processa informações. O neurônio com espinhos pôde lidar com uma gama muito mais ampla de velocidades de sinal, efetivamente dobrando a frequência das entradas que conseguia gerenciar sem ficar sobrecarregado. Isso sugere que a superfície minúscula e irregular de um neurônio real não é apenas decoração, mas uma característica crítica que determina como o cérebro processa a inundação de informações que recebe a cada segundo.

A equipe também descobriu que a localização desses sinais importa tanto quanto sua força. Em modelos anteriores, os cientistas frequentemente assumiam que a probabilidade de um sinal ser enviado de uma célula para outra era a mesma em todos os pontos ao longo de um ramo de um neurônio. O BRAINCELL permitiu que os pesquisadores testassem o que acontece quando essa probabilidade varia, criando um gradiente onde os sinais são mais propensos a serem liberados nas extremidades distantes dos ramos do que perto do centro. Quando simularam essa distribuição desigual, a capacidade do neurônio de integrar sinais mudou significamente. O modelo mostrou que o padrão específico de onde os sinais são liberados atua como um botão de ajuste para o circuito, permitindo que o cérebro ajuste como processa informações sem mudar o número total de conexões. Essa descoberta implica que o cérebro pode usar esses padrões espaciais sutis para refinar suas operações de maneiras que eram anteriormente invisíveis para modelos mais simples.

Além da forma das células, a nova plataforma lança luz sobre o fluido que as envolve. No cérebro real, quando os neurônios disparam, eles liberam potássio, uma partícula carregada que se acumula nos pequenos vãos entre as células. Os modelos tradicionais frequentemente ignoravam esse acúmulo ou o tratavam como um nível de fundo constante. O BRAINCELL, no entanto, rastreia o movimento desses íons conforme eles se difundem e são removidos. As simulações mostraram que mesmo um aumento pequeno e temporário na concentração de potássio pode tornar um neurônio muito mais excitável, fazendo com que ele dispare mais facilmente. Este ambiente dinâmico significa que a sensibilidade de um neurônio não é fixa; ela muda a cada momento com base no histórico químico de seus arredores imediatos. Os pesquisadores descobriram que esse efeito era particularmente forte em frequências baixas de atividade, sugerindo que a responsividade do cérebro está profundamente ligada ao fluxo e refluxo de íons no espaço entre as células.

Essa visão dinâmica do ambiente também mudou a forma como a equipe entendia a comunicação entre diferentes tipos de células. Eles modelaram um cenário onde um neurônio inibitório, que atua como um freio na atividade cerebral, libera um composto chamado GABA. No cérebro real, esse composto pode derivar longe de seu ponto de liberação, criando uma onda de movimento lento que inibe muitos neurônios vizinhos de uma só vez, um processo conhecido como transmissão volumétrica. Ao simular a difusão do GABA através do espaço extracelular, os pesquisadores mostraram que um único neurônio ativo poderia gerar uma onda de inibição que reduzia a taxa de disparo de um neurônio principal próximo em quase metade. Este foi um efeito muito mais forte do que o que seria previsto ao olhar apenas para as conexões diretas, por fios, entre as duas células. A simulação revelou que o cérebro depende fortemente dessa "névoa" química para regular a atividade, um mecanismo que é perdido quando o ambiente é tratado como espaço vazio.

A plataforma também permitiu aos pesquisadores explorar o papel dos astrócitos, um tipo de célula de suporte que envolve os neurônios e ajuda a manter o equilíbrio químico do cérebro. Essas células possuem ramos incrivelmente finos, como cabelos, que alcançam as menores lacunas entre os neurônios. Os pesquisadores construíram modelos que incluíam esses ramos nanoscópicos e descobriram que sua forma e densidade específicas controlavam como os sinais de cálcio se moviam dentro do astrócito. Além disso, mostraram que essas células atuam como um amortecedor para o potássio. Quando simularam um grupo de astrócitos envolvendo um neurônio em disparo, as células absorveram o excesso de potássio liberado pelo neurônio, o que, por sua vez, reduziu a taxa de disparo do neurônio. Isso demonstrou que um pequeno grupo de células de suporte pode ativamente amortecer a atividade de um neurônio simplesmente gerenciando a sopa química ao seu redor, uma forma de comunicação que ocorre sem qualquer conexão elétrica direta.

Talvez a aplicação mais surpreendente desta nova abordagem tenha envolvido a bainha de mielina, o isolamento gorduroso que envolve as fibras nervosas para acelerar os sinais. Por muito tempo, os cientistas modelaram a mielina como um isolante elétrico passivo, como o revestimento plástico de um fio. O BRAINCELL tratou a mielina como uma parte viva da célula, povoada com seus próprios canais iônicos que gerenciam ativamente o potássio. Quando os pesquisadores simularam uma fibra nervosa disparando em altas velocidades, descobriram que, se esses canais fossem removidos, o potássio liberado pelo nervo se acumularia sob a bainha de mielina. Esse acúmulo eventualmente causaria a falha do sinal, interrompendo a viagem do impulso nervoso. A simulação sugeriu que a bainha de mielina não é apenas um invólucro passivo, mas um participante ativo em manter os sinais nervosos correndo suavemente, e que sua falha em gerenciar íons pode ser um fator chave em como os sinais nervosos entram em colapso.

Finalmente, os pesquisadores demonstraram como esta plataforma poderia ser usada para modelar células imunes no cérebro, conhecidas como microglia. Eles construíram um modelo de uma célula microglial e introduziram uma fonte de um sinal químico chamado ATP por perto. A simulação mostrou como o produto químico se difundiu pelo espaço e desencadeou uma resposta na célula, com a intensidade da resposta variando dependendo de quão perto diferentes partes da célula estavam da fonte. Isso destacou como a forma da célula e o movimento de substâncias químicas no espaço circundante se combinam para criar uma reação complexa e desigual através da superfície da célula.

O trabalho apresentado neste artigo não pretende ter resolvido todos os mistérios do cérebro, mas fornece uma nova e poderosa lente através da qual visualizá-lo. Ao se afastar de modelos estáticos e simplificados e abraçar a realidade desordenada e dinâmica do ambiente e da estrutura do cérebro, os pesquisadores mostraram que muitas das regras que governam a atividade cerebral são mais complexas do que se pensava anteriormente. As descobertas sugerem que os detalhes minúsculos da forma das células e as constantes mudanças químicas no espaço entre as células não são notas de rodapé menores, mas jogadores centrais em como o cérebro pensa, aprende e responde ao mundo. A própria plataforma está agora disponível para outros cientistas usarem, oferecendo uma maneira de testar essas novas ideias e explorar o cérebro de uma forma que era anteriormente impossível.