BRAINCELL modelling platform for stochastic nanoscale organisation and dynamic extracellular signalling among neurons and glia

De hersenen zijn een uitgestrekte, natte stad van cellen, waar informatie niet alleen langs draden reist, maar door een complexe, verschuivende soep die hen omringt. Decennialang hebben wetenschappers computermodellen gebouwd om te begrijpen hoe deze cellen, neuronen genoemd, met elkaar communiceren. Deze modellen zijn ongelooflijk nuttig geweest, omdat ze onderzoekers in staat stelden om te simuleren hoe elektrische signalen zich door de ingewikkelde vertakkingen van een enkele zenuwcel bewegen. Echter, traditionele modellen hebben de hersenen vaak behandeld als een statische plek. Ze gingen ervan uit dat de ruimte tussen cellen leeg en onveranderlijk was, en ze vereenvoudigden de minuscule, complexe structuren die het oppervlak van neuronen bedekken, waarbij ze deze vaak volledig negeerden om computerkracht te besparen. Deze vereenvoudiging betekende dat hoewel de modellen konden laten zien hoe een signaal reist, ze mogelijk misten hoe de omgeving zelf het signaal verandert, of hoe de minuscule, microscopische details van de vorm van een cel het gedrag ervan beïnvloeden.

Een nieuw simulatieplatform genaamd BRAINCELL heeft als doel deze hiaten te dichten door een veel realistischer digitale wereld te creëren. In plaats van de ruimte tussen cellen als een leegte te behandelen, modelleert dit systeem het als een dynamische vloeistof waarin ionen en chemische boodschappers bewegen, zich ophopen en worden afgevoerd in realtime. Het vult ook de oppervlakken van neuronen met duizenden kleine, realistische bultjes en vertakkingen die in de echte hersenen bestaan, maar die voorheen te moeilijk te simuleren waren. Door deze twee kenmerken te combineren — een dynamische omgeving en een gedetailleerde, bobbelige celstructuur — kunnen de onderzoekers nu zien hoe hersencellen zich gedragen onder omstandigheden die het echte leven nauwgezet nabootsen, wat onthult dat de oude, vereenvoudigde modellen vaak een ander verhaal vertelden dan de nieuwe, gedetailleerde modellen.

De onderzoekers begonnen met het aanpakken van het probleem van dendritische stekels (dendritic spines). Dit zijn minuscule, paddenstoelvormige uitstulpingen die de vertakkingen van neuronen bedekken en fungeren als de primaire ontvangstations voor signalen van andere cellen. In de echte hersenen kan een enkel neuron duizenden van deze stekels hebben, maar ze zijn zo klein en talrijk dat de meeste computermodellen ze simpelweg weglaten. Met behulp van BRAINCELL genereerde het team een populatie van deze stekels op basis van echte metingen die zijn genomen in levend weefsel, waarbij ze een model van een hippocampale neuron bevolkten met honderden van hen. Vervolgens testten ze hoe dit neuron reageerde op elektrische signalen vergeleken met een versie van dezelfde cel zonder stekels. De resultaten waren opmerkelijk. De aanwezigheid van de stekels voegde niet alleen een beetje detail toe; het veranderde fundamenteel hoe de cel informatie verwerkt. Het neuron met stekels kon een veel breder bereik aan signalsnelheden aan, waardoor het effectief de frequentie van inputs die het kon verwerken zonder overbelast te raken, verdubbelde. Dit suggereert dat het kleine, bobbelige oppervlak van een echt neuron niet slechts decoratie is, maar een cruciaal kenmerk dat bepaalt hoe de hersenen de vloed aan informatie verwerken die ze elke seconde ontvangen.

Het team ontdekte ook dat de locatie van deze signalen even belangrijk is als hun sterkte. In eerdere modellen namen wetenschappers vaak aan dat de waarschijnlijkheid dat een signaal van de ene cel naar de andere wordt verzonden, overal langs een tak van een neuron gelijk was. BRAINCELL stelde de onderzoekers in staat om te testen wat er gebeurt wanneer deze waarschijnlijkheid varieert, waarbij een gradiënt werd gecreëerd waarbij signalen waarschijnlijker worden vrijgegeven aan de verre uiteinden van de takken dan nabij het centrum. Wanneer zij deze ongelijkmatige verdeling simuleerden, veranderde het vermogen van het neuron om signalen te integreren aanzienlijk. Het model toonde aan dat het specifieke patroon van waar signalen worden vrijgegeven werkt als een afstemknop voor het circuit, waardoor de hersenen de manier waarop ze informatie verwerken kunnen aanpassen zonder het totale aantal verbindingen te veranderen. Deze bevinding impliceert dat de hersenen deze subtiele ruimtelijke patronen kunnen gebruiken om hun operaties te verfijnen op manieren die voorheen onzichtbaar waren voor eenvoudigere modellen.

Naast de vorm van de cellen werpt het nieuwe platform ook licht op de vloeistof die hen omringt. In de echte hersenen, wanneer neuronen vuren, laten ze kalium vrij, een geladen deeltje dat zich ophoopt in de kleine openingen tussen cellen. Traditionele modellen negeerden deze ophoping vaak of behandelden het als een constante achtergrondwaarde. BRAINCELL houdt echter de beweging van deze ionen bij terwijl ze diffunderen en worden afgevoerd. De simulaties toonden aan dat zelfs een kleine, tijdelijke stijging in de kaliumconcentratie een neuron veel prikkelbaarder kan maken, waardoor het gemakkelijker vuurt. Deze dynamische omgeving betekent dat de gevoeligheid van een neuron niet vaststaat; deze verschuift van moment tot moment op basis van de chemische geschiedenis van de directe omgeving. De onderzoekers ontdekten dat dit effect bijzonder sterk was bij lage frequenties van activiteit, wat suggereert dat de responsiviteit van de hersenen diep verbonden is met de eb en vloed van ionen in de ruimte tussen de cellen.

Dit dynamische beeld van de omgeving veranderde ook het begrip van het team over de communicatie tussen verschillende soorten cellen. Ze modelleerden een scenario waarin een inhibitoire neuron, die fungeert als een rem op de hersenactiviteit, een chemische stof genaamd GABA vrijgeeft. In de echte hersenen kan deze stof ver van het punt van vrijgave drijven, waardoor een langzaam bewegende golf ontstaat die tegelijkertijd vele naburige cellen remt, een proces dat bekend staat als volumetrische transmissie. Door de diffusie van GABA door de extracellulaire ruimte te simuleren, lieten de onderzoekers zien dat een enkele actieve neuron een golf van inhibitie kon generen die de vuurfrequentie van een nabijgelegen hoofdneuron met bijna de helft verminderde. Dit was een veel sterker effect dan wat zou worden voorspeld door alleen naar de directe, bedrade verbindingen tussen de twee cellen te kijken. De simulatie onthulde dat de hersenen zwaar vertrouwen op deze chemische "mist" om activiteit te reguleren, een mechanisme dat verloren gaat wanneer de omgeving als lege ruimte wordt behandeld.

Het platform stelde de onderzoekers ook in staat om de rol van astrocyten te verkennen, een type ondersteunende cel die rond neuronen wikkelt en helpt bij het handhaven van de chemische balans van de hersenen. Deze cellen hebben ongelooflijk fijne, haarachtige vertakkingen die de kleinste openingen tussen neuronen bereiken. De onderzoekers bouwden modellen die deze nanoscopische vertakkingen bevatten en ontdekten dat hun specifieke vorm en dichtheid bepaalden hoe calciumsignalen zich binnen de astrocyten bewogen. Bovendien toonden zij aan dat deze cellen fungeren als een buffer voor kalium. Wanneer zij een groep astrocyten rond een vurende neuron simuleerden, absorbeerden de cellen het overtollige kalium dat door de neuron werd vrijgegeven, wat op zijn beurt de vuurfrequentie van de neuron verlaagde. Dit demonstreerde dat een kleine groep ondersteunende cellen de activiteit van een neuron actief kan dempen door simpelweg de chemische soep rondom het te beheren, een vorm van communicatie die plaatsvindt zonder enige directe elektrische verbinding.

Misschien wel de meest verrassende toepassing van deze nieuwe aanpak betrof de myelineschede, de vette isolatie die rond zenuwvezels wikkelt om signalen te versnellen. Lange tijd hebben wetenschappers myeline gemodelleerd als een passieve elektrische isolator, zoals de plastic coating op een draad. BRAINCELL behandelde de myeline als een levend onderdeel van de cel, bevolkt met zijn eigen ionkanalen die actief kalium beheren. Wanneer de onderzoekers een zenuwvezel op hoge snelheid lieten vuren, ontdekten ze dat als deze kanalen werden verwijderd, het kalium dat door de zenuw werd vrijgegeven, zich onder de myelineschede zou ophopen. Deze ophoping zorgde er uiteindelijk voor dat het signaal faalde, waardoor de zenuwprikkel stopte met reizen. De simulatie suggereerde dat de myelineschede niet alleen een passieve wikkel is, maar een actieve deelnemer die ervoor zorgt dat zenuwsignalen soepel blijven verlopen, en dat het falen van het beheer van ionen een sleutelfactor kan zijn in hoe zenuwsignalen afbreken.

Ten slotte demonstreerden de onderzoekers hoe dit platform gebruikt kon worden om immuuncellen in de hersenen te modelleren, bekend als microglia. Ze bouwden een model van een microgliale cel en introduceerden een bron van een chemisch signaal genaamd ATP in de nabijheid. De simulatie liet zien hoe de chemische stof door de ruimte diffundeerde en een reactie in de cel triggerde, waarbij de intensiteit van de reactie varieerde afhankelijk van hoe dicht verschillende delen van de cel bij de bron waren. Dit benadrukte hoe de vorm van de cel en de beweging van chemicaliën in de omringende ruimte samenwerken om een complexe, ongelijkmatige reactie over het celoppervlak te creëren.

Het werk gepresenteerd in dit artikel beweert niet elk mysterie van de hersenen te hebben opgelost, maar het biedt een krachtige nieuwe lens om naar de hersenen te kijken. Door af te stappen van statische, vereenvoudigde modellen en de rommelige, dynamische realiteit van de omgeving en structuur van de hersenen te omarmen, hebben de onderzoekers aangetoont dat veel van de regels die de hersenactiviteit beheersen complexer zijn dan voorheen gedacht. De bevindingen suggereren dat de kleine details van de celvorm en de constante chemische verschuivingen in de ruimte tussen de cellen geen bijzaak zijn, maar centrale spelers in hoe de hersenen denken, leren en reageren op de wereld. Het platform zelf is nu beschikbaar voor andere wetenschappers om te gebruiken, wat een manier biedt om deze nieuwe ideeën te testen en de hersenen op een manier te verkennen die voorheen onmogelijk was.