Heterotypic Condensate Formation by Prion Proteins and Pro-Inflammatory S100A9
Questo studio dimostra che la proteina pro-infiammatoria S100A9 promuove l'aggregazione delle proteine del prione formando condensati di separazione di fase liquido-liquido etotipici, i quali accelerano successivamente la formazione di strutture amiloidi in condizioni di elevato affollamento molecolare.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
All'interno di ogni cellula vivente, c'è un'attività costante e frenetica dove le proteine si muovono, si ripiegano e interagiscono per mantenere in funzione la vita. A volte, queste proteine si radunano in punti specifici, formando goccioline che fluttuano liberamente senza una membrana circostante, proprio come gocce d'olio nell'acqua. Gli scienziati chiamano questo processo separazione di fase liquido-liquido. Sebbene questo comportamento naturale aiuti a organizzare il lavoro cellulare, le cose possono andare storte quando queste goccioline diventano troppo stabili o si trasformano in ammassi solidi e appiccicosi. Questa transizione da una goccia fluida a una massa solida è un segno distintivo di diverse malattie cerebrali devastanti, tra cui l'Alzheimer e il Parkinson, in cui le proteine si ripiegano male e si accumulano in strutture dannose note come amiloidi. Per anni, i ricercatori si sono concentrati su come singoli tipi di proteine causino questi problemi, ma un crescente corpo di prove suggerisce che diverse proteine possano mescolarsi insieme all'interno di queste goccioline, accelerando i danni in modi che stiamo iniziando a comprendere solo ora.
Un team di ricercatori dell'Università di Vilnius, in Lituania, ha recentemente investigato un accoppiamento specifico che era stato osservato interagire in condizioni di laboratorio estreme: la proteina prionica, centrale nelle malattie da prioni, e la S100A9, una proteina coinvolta nell'infiammazione. Volevano sapere se queste due proteine potessero formare insieme goccioline miste in un ambiente più naturale e, se così fosse, come tale miscela avrebbe influenzato la formazione di ammassi dannosi. Per testarlo, hanno creato un ambiente di laboratorio affollato utilizzando una sostanza chiamata polietilenglicole per simulare le condizioni dense presenti all'interno delle cellule. Hanno mescolato le due proteine e hanno osservato attentamente per vedere se si sarebbero separate in goccioline liquide e come quelle goccioline sarebbero cambiate nel tempo.
I ricercatori hanno scoperto che in condizioni neutre, che sono più vicine all'ambiente interno del corpo umano, la proteina prionica e la S100A9 formano effettivamente goccioline miste. Quando le due proteine erano presenti insieme, creavano un numero significativamente maggiore di queste goccioline rispetto a quando una sola delle due proteine era presente. Usando un tag fluorescente per tracciare la S10olaA9, il team ha osservato che questa proteina infiammatoria veniva incorporata nelle goccioline formate dalla proteina prionica. Tuttavia, la miscela non era uniforme; alcune goccioline contenevano solo la proteina prionica, mentre altre ospitavano una combinazione di entrambe. Ciò suggerisce che la presenza della proteina infiammatoria incoraggi attivamente la proteina prionica a radunarsi in questi cluster liquidi.
Ciò che è accaduto dopo è stato forse la scoperta più significativa. Mentre la proteina prionica da sola poteva formare strutture simili a fibrille sotto queste specifiche condizioni di affollamento, la presenza di S100A9 ha portato alla formazione di aggregati ancora più stabili e abbondanti. In contesti di laboratorio standard, gli scienziati devono spesso utilizzare forti denaturanti chimici per costringere le proteine prioniche ad ammassarsi. Qui, i ricercatori hanno scoperto che la mera presenza di S100A9 ha permesso alla proteina prionica di formare aggregati solidi stabili senza l'uso di tali sostanze chimiche aggressive, e questi aggregati misti erano più resistenti alla disgregazione rispetto a quelli formati dalla sola proteina prionica. Il team ha misurato la struttura interna di questi ammassi e ha scoperto che erano ricchi di foglietti beta, una specifica disposizione di filamenti proteici che caratterizza le fibre rigide e dannose osservate nelle malattie neurodegenerative.
Lo studio suggerisce che la proteina infiammatoria S100A9 possa giocare un ruolo critico, precedentemente sottovalutato, nelle fasi iniziali delle malattie da prioni. Aiutando a formare queste goccioline liquide miste, la S100A9 sembra abbassare la barriera che impedisce alle proteine prioniche di ammassarsi, dando di fatto il via al processo che porta agli aggregati solidi e causativi della malattia. I ricercatori propongono che, nel corpo umano, dove entrambe le proteine si trovano nel cervello e nel liquido cerebrospinale, questa interazione potrebbe essere un fattore chiave nel modo in cui questi disturbi iniziano e progrediscono. Sebbene il lavoro sia stato condotto in una provetta, i risultati indicano un nuovo percorso per comprendere come l'infiammazione e il malripiegamento proteico possano lavorare insieme per guidare la neurodegenerazione, offrendo una nuova prospettiva sul perché queste malattie siano così difficili da fermare.
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