Heterotypic Condensate Formation by Prion Proteins and Pro-Inflammatory S100A9
本研究表明，促炎蛋白 S100A9 通过形成异质液-液相分离凝聚物，进而促进朊病毒蛋白的聚集，这种现象在高分子拥挤条件下随后加速了淀粉样结构的形成。
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在每一个活细胞内部，都存在着一种持续且繁忙的活动，蛋白质在其中移动、折叠并相互作用，以维持生命的运转。有时，这些蛋白质会聚集在特定的位置，形成在没有周围膜包裹的情况下自由漂浮的液滴，就像水中的油滴一样。科学家们称这一过程为液-液相分离。虽然这种自然行为有助于组织细胞工作，但当这些液滴变得过于稳定或转化为固体、粘稠的团块时，问题就会发生。这种从流体液滴到固体质量的转变是几种毁灭性大脑疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的特征，在这些疾病中，蛋白质发生错误折叠并积累成被称为淀粉样蛋白的有害结构。多年来，研究人员一直专注于研究单一类型的蛋白质如何导致这些问题，但越来越多的证据表明，不同的蛋白质可能会在这些液滴内部混合在一起，以一种我们才刚刚开始理解的方式加速破坏过程。
立陶宛维尔纽斯大学的一个研究小组最近调查了一组在严苛实验室条件下被观察到存在相互作用的特定配对：与朊病毒疾病密切相关的朊蛋白，以及一种涉及炎症的蛋白质 S100A9。他们想知道这两种蛋白质是否能在更自然的环境中共同形成混合液滴，以及如果可以，这种混合会对有害团块的形成产生怎样的影响。为了进行测试，他们使用一种称为聚乙二醇的物质创造了一个拥挤的实验室环境，以模拟细胞内的稠密条件。他们将这两种蛋白质混合在一起，并密切观察它们是否会分离成液体液滴，以及这些液滴随时间如何变化。
研究人员发现，在接近人体内部环境的中性条件下，朊蛋白和 S100A9 确实形成了混合液滴。当这两种蛋白质同时存在时，与单独存在其中任一蛋白质相比，它们创造了显著数量更多的此类液滴。通过使用荧光标签追踪 S100A9，团队观察到这种炎症蛋白被纳入了由朊蛋白形成的液滴中。然而，这种混合物并不均匀；有些液滴仅包含朊蛋白，而另一些则同时含有两者。这表明炎症蛋白的存在积极地促使朊蛋白聚集到这些液体簇中。
接下来的发现或许是最重要的。虽然在这些特定的拥挤条件下，单纯的朊蛋白可以形成纤维状结构，但 S100A9 的存在导致了更稳定且更丰富的聚集体的形成。在标准的实验室设置中，科学家通常必须使用强效化学变性剂来迫使朊蛋白聚集。在这里，研究人员发现，仅仅是 S100A9 的存在就允许朊蛋白在无需这些剧烈化学物质的情况下形成稳定的固体聚集体，并且这些混合聚集体比仅由朊蛋白形成的聚集体更具抗分解能力。团队测量了这些团块的内部结构，发现它们富含 β-折叠，这是一种表征神经退行性疾病中看到的僵硬、有害纤维的特定蛋白质链排列方式。
该研究表明，炎症蛋白 S100A9 可能在朊病毒疾病的早期阶段扮演了一个关键的、此前被低估的角色。通过帮助形成这些混合液体液滴，S100A9 似乎降低了朊蛋白聚集的门槛，有效地启动了导致固体、致病性聚集过程的进程。研究人员提出，在人类体内，由于这两种蛋白质都存在于大脑和脑脊液中，这种相互作用可能是这类疾病如何开始和进展的关键因素。虽然这项工作是在试管中进行的，但其结果指向了一条理解炎症与蛋白质错误折叠如何协同驱动神经退行性变的新路径，为为什么这些疾病如此难以遏制提供了全新的视角。
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