Heterotypic Condensate Formation by Prion Proteins and Pro-Inflammatory S100A9
Diese Studie zeigt, dass das proinflammatorische Protein S100A9 die Aggregation von Prionproteinen fördert, indem es heterotypische Flüssig-Flüssig-Phasentrennungskondensate bildet, welche unter Bedingungen hoher molekularer Bestimmung (Molecular Crowding) anschließend die Bildung von Amyloidstrukturen beschleunigen.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
In jeder lebenden Zelle herrscht eine ständige, geschäftige Aktivität, bei der Proteine sich bewegen, falten und interagieren, um das Leben am Laufen zu halten. Manchmal sammeln sich diese Proteine an bestimmten Stellen und bilden Tröpfchen, die frei schweben, ohne eine umschließende Membran zu besitzen, ganz ähnlich wie Öltröpfchen in Wasser. Wissenschaftler nennen diesen Prozess Flüssig-Flüssig-Phasentrennung. Während dieses natürliche Verhalten hilft, die zelluläre Arbeit zu organisieren, kann etwas schiefgehen, wenn diese Tröpfchen zu stabil werden oder in feste, klebrige Klumpen übergehen. Dieser Übergang von einem flüssigen Tropfen zu einer festen Masse ist ein Kennzeichen mehrerer verheerender Gehirnkrankheiten, einschließlich Alzheimer und Parkinson, bei denen Proteine sich falsch falten und zu schädlichen Strukturen, sogenannten Amyloiden, ansammeln. Jahrelang haben sich Forscher darauf konzentriert, wie einzelne Arten von Proteinen diese Probleme verursachen, aber eine wachsende Menge an Beweisen deutet darauf hin, dass verschiedene Proteine sich innerhalb dieser Tröpfchen vermischen könnten, was den Schaden auf eine Weise beschleunigt, die wir gerade erst zu verstehen beginnen.
Ein Team von Forschern der Universität Vilnius in Litauen untersuchte kürzlich eine spezifische Paarung, die unter harten Laborbedingungen beobachtet worden war: das Prion-Protein, das zentral für Prionenerkrankungen ist, und S100A9, ein Protein, das an Entzündungen beteiligt ist. Sie wollten wissen, ob diese zwei Proteine zusammen in einer natürlicheren Umgebung gemischte Tröpfchen bilden könnten und, falls dem so ist, wie diese Mischung die Bildung schädlicher Klumpen beeinflussen würde. Um dies zu testen, schufen sie eine überfüllte Laborumgebung unter Verwendung einer Substanz namens Polyethylenglykol, um die dichten Bedingungen im Inneren von Zellen nachzuahmen. Sie mischten die beiden Proteine zusammen und beobachteten genau, ob sie sich in flüssige Tröpfchen trennen würden und wie sich diese Tröpfchen im Laufe der Zeit verändern würden.
Die Forscher fanden heraus, dass das Prion-Protein und S100A9 unter neutralen Bedingungen, die der Umgebung im menschlichen Körper näher kommen, tatsächlich gemischte Tröpfchen bildeten. Wenn beide Proteine zusammen vorhanden waren, erzeugten sie eine signifikant größere Anzahl dieser Tröpfchen im Vergleich zu Fällen, in denen entweder das eine oder das andere Protein allein vorhanden war. Unter Verwendung eines Fluoreszenz-Tags, um S100A9 zu verfolgen, beobachtete das Team, dass dieses Entzündungsprotein in die vom Prion-Protein gebildeten Tröpfchen eingebaut wurde. Die Mischung war jedoch nicht einheitlich; einige Tröpfchen enthielten nur das Prion-Protein, während andere eine Kombination aus beiden enthielten. Dies deutet darauf hin, dass die Anwesenheit des Entzündungsproteins das Prion-Protein aktiv dazu anregt, sich in diesen flüssigen Clustern zu sammeln.
Was als Nächstes geschah, war vielleicht die bedeutendste Entdeckung. Während das Prion-Protein allein unter diesen spezifischen Überfüllungsbedingungen fibrillenartige Strukturen bilden konnte, führte die Anwesenheit von S100A9 zur Bildung noch stabilerer und zahlreicherer Aggregate. In Standard-Laborsettings müssen Wissenschaftler oft starke chemische Denaturierungsmittel verwenden, um Prion-Proteine zum Verklumpen zu zwingen. Hier fanden die Forscher heraus, dass allein die Anwesenheit von S100A9 es dem Prion-Protein ermöglichte, stabile, feste Aggregate zu bilden, ohne dass diese harten Chemikalien nötig waren, und diese gemischten Aggregate waren resistenter gegen das Auseinanderbrechen als jene, die durch das Prion-Protein allein entstanden. Das Team untersuchte die interne Struktur dieser Klumpen und fand, dass sie reich an Beta-Faltblättern waren, einer spezifischen Anordnung von Proteinsträngen, die die starren, schädlichen Fasern charakterisiert, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen vorkommen.
Die Studie legt nahe, dass das Entzündungsprotein S100A9 eine kritische, bisher unterschätzte Rolle in den frühen Stadien von Prionenerkrankungen spielen könnte. Indem es hilft, diese gemischten Flüssigkeitströpfchen zu bilden, scheint S100A9 die Barriere für das Verklumpen der Prion-Proteine zu senken und effektiv den Prozess anzustoßen, der zu festen, krankheitsverursachenden Aggregaten führt. Die Forscher schlagen vor, dass in der menschlichen Leber, wo beide Proteine im Gehirn und in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit vorkommen, diese Wechselwirkung ein Schlüsselfaktor dafür sein könnte, wie diese Störungen beginnen und fortschreiten. Obwohl die Arbeit in einem Reagenzglas durchgeführt wurde, deuten die Ergebnisse auf einen neuen Weg hin, um zu verstehen, wie Entzündung und Proteinfehlfaltung zusammenwirken könnten, um Neurodegeneration voranzutreiben, was eine neue Perspektive darauf bietet, warum diese Krankheiten so schwer zu stoppen sind.
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