Heterotypic Condensate Formation by Prion Proteins and Pro-Inflammatory S100A9
Deze studie toont aan dat het pro-inflammatoire eiwit S100A9 de aggregatie van prioneiwitten bevordert door de vorming van heterotypische liquid-liquid phase separation-condensaten, die vervolgens de vorming van amyloïde structuren onder omstandigheden van hoge moleculaire crowding versnellen.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Binnen elke levende cel vindt een constante, drukke activiteit plaats waarbij eiwitten bewegen, vouwen en interageren om het leven draaiende te houden. Soms verzamelen deze eiwitten zich op specifieke plaatsen en vormen ze druppels die vrij zweven zonder een omringend membraan, vergelijkbaar met oliedruppels in water. Wetenschappers noemen dit proces vloeistof-vloeistof fase-scheiding. Hoewel dit natuurlijke gedrag helpt om cellulaire werkzaamheden te organiseren, kan er iets misgaan wanneer deze druppels te stabiel worden of transformeren in solide, kleverige klonten. Deze overgang van een vloeibare druppel naar een vaste massa is een kenmerk van verschillende verwoestende hersenziekten, waaronder Alzheimer en Parkinson, waarbij eiwitten verkeerd vouwen en zich ophopen in schadelijke structuren die bekend staan als amyloïden. Jarenlang hebben onderzoekers zich gericht op hoe enkelvoudige soorten eiwitten deze problemen veroorzaken, maar een groeiende hoeveelheid bewijs suggereert dat verschillende eiwitten samen in deze druppels kunnen mengen, waardoor de schade wordt versneld op manieren die we pas net beginnen te begrijpen.
Een team onderzoekers aan de Vilnius Universiteit in Litouwen heeft onlangs een specifieke combinatie onderzocht die onder zware laboratoriumomstandigheden interactie vertoonde: het prioneiwit, dat centraal staat bij prionziekten, en S100A9, een eiwit dat betrokken is bij ontsteking. Ze wilden weten of deze twee eiwitten samen gemengde druppels konden vormen in een natuurlijkere omgeving en, zo ja, hoe dit mengsel het ontstaan van schadelijke klonten zou beïnvloeden. Om dit te testen, creëerden ze een drukke laboratoriumomgeving met behulp van een stof genaamd polyethyleenglycol om de dichte omstandigheden die in cellen worden aangetroffen na te bootsen. Ze mengden de twee eiwitten en keken nauwlettend toe om te zien of ze zouden scheiden in vloeibare druppels en hoe die druppels in de loop van de tijd zouden veranderen.
De onderzoekers ontdekten dat onder neutrale omstandigheden, die dichter bij de omgeving binnen het menselijk lichaam liggen, het prioneiwit en S100A9 inderdaad gemengde druppels vormden. Wanneer de twee eiwitten samen aanwezig waren, creëerden ze een aanzienlijk groter aantal van deze druppels vergeleken met wanneer een van de eiwitten alleen aanwezig was. Door een fluorescerende marker te gebruiken om S100A9 te volgen, observeerde het team dat dit ontstekingseiwit werd opgenomen in de door het prioneiwit gevormde druppels. De mix was echter niet uniform; sommige druppels bevatten alleen prioneiwit, terwijl andere een combinatie van beide bevatten. Dit sugggeert dat de aanwezigheid van het ontstekingseiwit het prioneiwit actief stimuleert om zich in deze vloeibare clusters te verzamelen.
Wat er daarna gebeurde, was misschien wel de belangrijkste ontdekking. Hoewel het prioneiwit alleen vezelachtige structuren kon vormen onder deze specifieke crowding-omstandigheden, leidde de aanwezigheid van S100A9 tot de vorming van nog stabielere en talrijker aanwezige aggregaten. In standaard laboratoriumsettings moeten wetenschappers vaak sterke chemische denaturanten gebruiken om prioneiwitten te dwingen samen te klonteren. Hier ontdekten de onderzoekers dat de loutere aanwezigheid van S100A4 de prioneiwitten in staat stelde om stabiele, vaste aggregaten te vormen zonder die harde chemicaliën, en deze gemengde aggregaten waren beter bestand tegen het uiteenvallen dan die gevormd door het prioneiwit alleen. Het team mat de interne structuur van deze klonten en vond dat ze rijk waren aan bèta-sheets, een specifieke rangschikking van eiwitstrengen die de stijve, schadelijke vezels kenmerkt die bij neurodegeneratieve ziekten worden gezien.
De studie suggereert dat het ontstekingseiwit S100A9 mogelijk een cruciale, voorheen onderschatte rol speelt in de vroege stadia van prionziekten. Door de vorming van deze gemengde vloeibare druppels te helpen, lijkt S100A9 de barrière voor het samenklonteren van prioneiwitten te verlagen, waardoor het proces dat leidt tot solide, ziekteveroorzakende aggregaten effectief in gang wordt gezet. De onderzoekers stellen voor dat in het menselijk lichaam, waar beide eiwitten in de hersenen en hersenvocht worden aangetroffen, deze interactie een sleutelfactor kan zijn in hoe deze aandoeningen beginnen en zich voortplanten. Hoewel het werk in een reageerbuis werd uitgevoerd, wijzen de bevindingen op een nieuw pad voor het begrijpen van hoe ontsteking en eiwitmisvouwing samen kunnen werken om neurodegeneratie aan te drijven, wat een nieuw perspectief biedt op waarom deze ziekten zo moeilijk te stoppen zijn.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.