Heterotypic Condensate Formation by Prion Proteins and Pro-Inflammatory S100A9
本研究は、炎症促進性タンパク質であるS100A9が、ヘテロ型の液―液相分離コンデンセートを形成することによってプリオンタンパク質の凝集を促進し、それが高分子混雑条件下においてアミロイド構造の形成を加速させることを実証している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
あらゆる生細胞の中では、タンパク質が動き、折り畳まれ、相互作用することで生命を維持し続けるという、絶え間なく活発な活動が行われています。時として、これらのタンパク質は特定の場所に集まり、周囲を囲む膜を持たない液滴を形成します。それはまるで水の中に浮かぶ油の滴のようなものです。科学者たちはこのプロセスを「液液相分離」と呼んでいます。この自然な振る舞いは細胞内の作業を整理するのに役立ちますが、これらの液滴が安定しすぎたり、固形のはり付くような塊へと変化したりすると、問題が生じます。この流体的な液滴から固形物質への転移は、アルツハイマー病やパーキンソン病を含むいくつかの壊滅的な脳疾患の特徴であり、そこではタンパク質がミスフォールディング（異常な折り畳み）を起こし、アミロイドと呼ばれる有害な構造へと蓄積していきます。長年、研究者たちは単一の種類のタンパク質がいかにしてこれらの問題を引き起こすかに焦点を当ててきましたが、異なるタンパク質がこれらの液滴の中で混ざり合い、私たちがようやく理解し始めた方法で損傷を加速させている可能性を示唆する証拠が増えています。
リトアニアのヴィリニュス大学の研究チームは、過酷な実験室条件下で相互作用することが観察されていた特定の組み合わせ、すなわちプリオン病の中心となるプリオンタンパク質と、炎症に関与するタンパク質であるS100A9について調査しました。彼らは、これら2つのタンパク質がより自然な環境下で共に混合液滴を形成できるのか、そしてもしそうであれば、その混合が有害な塊の形成にどのように影響するかを知りたいと考えました。これをテストするために、彼らは細胞内の高密度な条件を模倣するためにポリエチレングリコールという物質を用い、混雑した実験室環境を作り出しました。彼らはこれら2つのタンパク質を混合し、それらが液状の液滴へと分離するかどうか、そしてそれらの液滴が時間の経過とともにどのように変化するかを注意深く観察しました。
研究者たちは、人体内部の環境に近い中性条件下において、プリオンタンパク質とS100A9が確かに混合液滴を形成することを発見しました。これら2つのタンパク質が共に存在する場合、どちらか一方のタンパク質が単独で存在する場合と比較して、有意に多くの液滴が形成されました。S100A9を追跡するために蛍光タグを使用することで、チームは、この炎症性タンパク質がプリオンタンパク質によって形成された液滴に取り込まれていることを観察しました。しかし、この混合物は均一ではありませんでした。プリオンタンパク質のみを含む液滴もあれば、両方のタンパク質を含むものもありました。このことは、炎症性タンパク質の存在が、プリオンタンパク質がこれらの液状クラスターへと集まることを積極的に促進していることを示唆しています。
次に起こったことは、おそらく最も重要な発見でした。プリオンタンパク質は、これらの特定の混雑条件下では単独でも線維状の構造を形成することができますが、S100A9の存在によって、より安定し、より豊富な凝集体の形成へと導かれました。標準的な実験室の設定では、科学者はプリオンタンパク質を強制的に凝集させるために強力な化学的変性剤を使用しなければならないことがよくあります。しかしここでは、S100A9が存在するだけで、プリオンタンパク質がそれらの強力な化学物質なしに安定した固形凝集体を形成できることを見出しました。そして、これらの混合凝集体は、プリオンタンパク質のみによって形成されたものよりも分解されにくい性質を持っていました。チームがこれらの塊の内部構造を測定したところ、それらはベータシート、すなわち神経変性疾患で見られる硬い有害な繊維の特徴である、タンパク質の鎖の特定の配列に富んでいることが分かりました。
この研究は、炎症性タンパク質であるS10メントA9が、プリオン病の初期段階において、これまで過小評価されていた重要な役割を果たしている可能性を示唆しています。これらの混合液滴の形成を助けることで、S100A9はプリオンタンパク質が凝集するための障壁を下げ、固形の疾患原因となる凝集体へと至るプロセスを事実上始動させているようです。研究者たちは、両方のタンパク質が脳や脊髄液の中に存在する人体において、この相互作用がこれらの疾患がどのように始まり、進行するかについての鍵となる要因になり得ると提案しています。この研究は試験管内で行われましたが、その知見は、炎症とタンパク質のミスフォールディングがどのように協力して神経変性を引き起こすのかを理解するための新しい経路を示しており、なぜこれらの疾患を止めるのがこれほどまでに難しいのかという問いに対して、新たな視点を提供しています。
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