Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism

Il cancro è spesso considerato una malattia che si limita a crescere in modo incontrollato, ma per molti pazienti la conseguenza più devastante non è il tumore stesso, bensì una sindrome da deperimento chiamata cachessia. Questa condizione priva il corpo del suo grasso e dei suoi muscoli, lasciando i pazienti deboli, esausti e incapaci di mangiare. È uno stato complesso in cui il corpo sembra volgere le armi contro se stesso, spinto da segnali del tumore che interrompono il normale metabolismo e l'uso dell'energia. Oltre al declino fisico, i pazienti soffrono frequentemente di una profonda mancanza di motivazione, fatica e sintomi che somigliano molto alla depressione grave. Per decenni, gli scienziati hanno lottato per capire perché ciò accada e come fermarlo, assumendo spesso che la perdita di appetito e la perdita di muscoli facessero parte dello stesso processo inarrestabile.

Uno studio recente condotto da ricercatori delle università di Rutgers e Princeton ha scoperchiato i livelli di questo mistero utilizzando modelli murini di cancro al pancreas, una delle forme più aggressive della malattia. Il team ha scoperto che la risposta del corpo al cancro non è un singolo collasso unificato, ma piuttosto un percorso biforcato. Hanno scoperto che i segnali chimici che causano la perdita di appetito e il senso di disperazione sono guidati da un cambiamento specifico nel modo in cui il corpo elabora un nutriente chiamato triptofano. Tuttavia, il letale deperimento di muscoli e grassi sembra essere guidato da un insieme diverso di forze che rimangono incontestati dal ripristino dell'appetito o dell'umore. Questa distinzione è cruciale perché suggerisce che, sebbene si possa migliorare la qualità della vita dei pazienti trattando il loro comportamento e la loro energia, il deperimento letale potrebbe richiedere un approccio completamente diverso.

I ricercatori hanno iniziato osservando i topi con tumori pancreatici, monitorando il loro peso, l'assunzione di cibo e i livelli di attività man mano che la malattia progrediva. Hanno confermato ciò che già si sa: i topi perdevano quantità significative di grasso e muscoli, mangiavano meno e si muovevano molto meno rispetto ai topi sani. Ma volevano sapere cosa stesse accadendo all'interno del corpo per causare questi cambiamenti. Hanno esaminato il panorama chimico in tutto il corpo, dal sangue al fegato, alla milza e ai tumori stessi. Ciò che hanno trovato è stato un drastico cambiamento nel modo in cui il corpo gestisce il triptofano. In un corpo sano, il triptofano è un elemento fondamentale che può essere trasformato in serotonina, una sostanza chimica che aiuta a regolare l'umore, il sonno e il desiderio di mangiare. Nei topi affetti da cancro, il corpo ha smesso di produrre serotonina e ha invece dirottato quasi tutto il triptofano in un percorso diverso che produce una sostanza chiamata kynurenina.

Questo dirottamento ha creato un doppio problema. Primo, la mancanza di serotonina significava che i topi non avevano desiderio di mangiare e non avevano motivazione a muoversi, portando ai sintomi comportamentali della depressione e dell'anoressia. Secondo, l'accumulo di kynurenina ha attivato un recettore specifico nel corpo, noto come recettore dell'idrocarburo arilico, che ha ulteriormente soppresso l'alimentazione e l'attività. I ricercatori lo hanno dimostrato somministrando ai topi un farmaco chiamato fluoxetina, comunemente usato per trattare la depressione nell'uomo aumentando i livelli di serotonina. I topi trattati hanno iniziato a mangiare di più e a correre di nuovo sulle loro ruote, comportandosi molto più come animali sani. Il loro equilibrio energetico è migliorato perché assumevano più calorie. Eppure, nonostante questo drammatico miglioramento del comportamento e dell'appetito, i topi continuavano a perdere peso. Il loro grasso e i loro muscoli continuavano a deperire e non vivevano più a lungo dei topi non trattati.

Per testare se l'accumulo di kynurenina fosse il colpevole dietro i problemi comportamentali, il team ha utilizzato un farmaco diverso per bloccare l'enzima che crea la kynurenina. Anche questo ha ripristinato l'appetito e i livelli di attività dei topi senza fermare la perdita di peso. Quando hanno combinato entrambi i trattamenti — potenziando la serotonina e bloccando la kynurenina — i topi non solo mangiavano e si muovevano meglio, ma riuscivano anche a mantenere parte della loro massa grassa. Tuttavia, anche questa potente combinazione non è riuscita a salvare i topi dal destino ultimo della malattia; i loro tumori continuavano a crescere e il loro tempo di sopravvivenza rimaneva invariato.

Lo studio ha anche rivelato che il corpo si trovava in uno stato di crisi energetica in più organi. Le cellule del fegato, dei muscoli e della milza erano in carenza di riserve energetiche interne, un segno che il corpo stava lottando per soddisfare le enormi richieste del cancro. I ricercatori hanno cercato di risolvere il problema nutrendo i topi con una dieta contenente dieci volte la quantità normale di triptofano, sperando che avere più materia prima aiutasse il corpo a produrre la serotonina di cui aveva bisogno. Invece, il triptofano extra ha solo peggiorato la situazione: i tumori hanno afferrato il nutriente in eccesso e l'hanno trasformato in ancora più kynurenina, accelerando l'accumulo della sostanza nociva e causando una morte più rapida nei topi. Questo ha dimostrato che semplicemente aggiungere più del nutriente non era la soluzione; la macchina del corpo era stata dirottata per processarlo in modo dannoso.

Le scoperte suggeriscono che la cachessia da cancro non sia una singola malattia, ma una collezione di problemi separati. Il tumore invia segnali che causano l'infiammazione del fegato e del sistema immunitario, che a loro volta riprogrammano il metabolismo del corpo. Questa riprogrammazione crea un collo di bottiglia dove il triptofano è costretto nel percorso della kynurenina, privando il cervello di serotonina e innescando la perdita di appetito e il senso di disperazione. Sebbene questo percorso sia responsabile dei terribili sintomi comportamentali, la reale distruzione di muscoli e grassi sembra essere guidata da altri meccanismi più diretti che non sono influenzati dal ripristino dell'umore o dell'appetito.

Questo lavoro cambia il modo in cui potremmo pensare al trattamento dei pazienti oncologici. Indica che siamo probabilmente in grado di migliorare la loro vita quotidiana, aiutandoli a mangiare, muoversi e sentirsi meno depressi, senza necessariamente fermare il deperimento fisico che porta alla morte. I ricercatori hanno dimostrato che, mirando ai percorsi chimici specifici coinvolti nell'umore e nell'appetito, potevano ripristinare un senso di normalità al comportamento degli animali. Tuttavia, l'aspetto letale della malattia, ovvero il consumo effettivo dei tessuti corporei, è rimasto ostinatamente resistente a tali interventi. Lo studio conclude che, mentre potremmo essere in grado di trattare la sofferenza associata al cancro, il deperimento fatale richiede nuove strategie che vadano oltre il semplice ripristino dell'equilibrio chimico di serotonina e kynurenina. La strada da seguire consiste nel comprendere che queste sono due battaglie distinte, e vincerne una non garantisce la vittoria nell'altra.