Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism
本研究表明，在癌症恶病质中，色氨酸代谢的改变通过血清素耗竭和犬尿氨酸积累驱动了行为功能障碍和厌食，但并不会导致致死的全身性消瘦，也不会影响肿瘤负荷及生存率。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
癌症通常被认为是一种单纯失控生长的疾病，但对于许多患者而言，最毁灭性的后果并非肿瘤本身，而是一种被称为“恶病质”（cachexia）的消耗性综合征。这种状况剥夺了身体的脂肪和肌肉，使患者变得虚弱、疲惫且无法进食。这是一种复杂的生理状态，身体似乎在自我攻击，其驱动力来自于肿瘤发出的信号，这些信号破坏了正常的代谢和能量利用。除了身体机能的衰退外，患者还经常遭受严重的动力缺失、疲劳以及看起来非常像重度抑郁症的症状。几十年来，科学家们一直难以理解为什么会发生这种情况以及如何阻止它，他们通常假设食欲丧失和肌肉流失是同一个不可阻挡的过程的一部分。
来自罗格斯大学和普林斯顿大学研究人员的一项新研究，利用胰腺癌（一种最具侵略性的癌症类型）的小鼠模型，揭开了这一谜团的层层面纱。研究团队发现，身体对癌症的反应并不是单一、统一的崩溃，而是一个分化的路径。他们发现，导致食欲丧失和绝望感的化学信号是由人体处理一种名为色氨酸（tryptophan）的营养物质的方式发生特定变化所驱动的。然而，致命的肌肉和脂肪消耗似乎是由另一套力量驱动的，而这些力量在修复食欲或情绪方面是无法触及的。这种区别至关重要，因为它表明，虽然我们可能通过治疗患者的行为和能量来改善其生活质量，但致命的消耗可能需要完全不同的应对方法。
研究人员首先观察了患有胰腺肿瘤的小鼠，追踪了随着病情进展过程中的体重、食物摄入量和活动水平。他们证实了已知的情况：与健康小鼠相比，这些小鼠失去了大量的脂肪和肌肉，进食减少，活动也大幅降低。但他们想知道体内发生了什么导致了这些变化。他们观察了从血液到肝脏、脾脏以及肿瘤本身在全身范围内的化学景观。他们发现，身体处理色氨酸的方式发生了剧烈转变。在健康的身体中，色氨酸是构建物质，可以转化为血清素（serotonin），这是一种有助于调节情绪、睡眠和食欲的化学物质。而在患癌的小鼠体内，身体停止制造血清素，转而将几乎所有的色氨酸转向另一条途径，产生一种名为犬尿氨酸（kynurenine）的物质。
这种转向造成了双重问题。首先，由于缺乏血清素，小鼠失去了进食的欲望和活动的动力，导致了抑郁和厌食的行为症状。其次，犬尿氨酸的堆积激活了体内的一个特定受体，即芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor），这进一步抑制了进食和活动。研究人员通过给小鼠使用氟西汀（fluoxetine）证明了这一点，这种药物在人类中常用于治疗抑郁症，通过提升血清素水平起作用。接受治疗的小鼠开始进食并重新在转轮上奔跑，表现得更像健康的动物。由于摄入了更多热量，它们的能量平衡得到了改善。然而，尽管行为有了显著改善，小鼠仍在持续减轻体重。它们的脂肪和肌肉仍在萎缩，且寿命并未比未治疗的小鼠更长。
为了测试犬尿氨酸的堆积是否是行为问题的元凶，团队使用了另一种药物来阻断产生犬尿氨酸的酶。这也恢复了小鼠的食欲和活动水平，但并未停止体重减轻。当他们结合使用这两种疗法——提升血清素并阻断犬尿氨酸时——小鼠不仅进食和活动得更好，还设法保留了一些脂肪质量。然而，即使是这种强大的组合也无法拯救小鼠免于疾病的最终命运；它们的肿瘤继续生长，生存时间保持不变。
研究还显示，身体正处于多器官的能量危机状态。肝脏、肌肉和脾脏中的细胞内部能量储备正在枯竭，这表明身体正难以满足癌症带来的巨大需求。研究人员尝试通过喂食含有十倍正常量色氨酸的饮食来解决这个问题，希望拥有更多的原材料能帮助身体制造所需的血清素。结果，额外的色氨酸反而使问题恶化了。肿瘤抓取了过剩的营养物质，并将其转化为更多的犬尿氨酸，加速了有害物质的堆积，导致小鼠死亡得更快。这表明，仅仅增加这种营养物质并不是解决方案；身体的机制已被劫持，以一种有害的方式来处理它。
研究结果表明，癌症恶病质并非一种单一的疾病，而是由一系列独立的问题组成的。肿瘤发出信号，导致肝脏和免疫系统发生炎症，进而重编程了身体的代谢。这种重编程创造了一个瓶颈，迫使色氨酸进入犬尿氨酸途径，从而使大脑缺乏血清素，并触发食欲丧失和绝望感。虽然这一路径负责产生可怕的行为症状，但实际的肌肉和脂肪破坏似乎是由其他更直接的机制驱动的，这些机制不受修复情绪或食欲的影响。
这项工作改变了我们看待癌症患者的方式。它表明，我们很可能在不一定能阻止导致死亡的物理消耗的情况下，改善他们的日常生活，帮助他们进食、活动并减轻抑郁感。研究人员展示了通过针对涉及情绪和食欲的特定化学路径，他们可以恢复动物的行为常态。然而，疾病中致命的部分，即对身体组织的实际消耗，仍然顽固地抵御着这些干预措施。研究结论指出，虽然我们可能能够治疗与癌症相关的痛苦，但致命的消耗需要超越单纯修复血清素和犬尿氨酸化学失衡的新策略。未来的方向在于理解，这些是两场截然不同的战斗，赢得其中一场并不保证能在另一场中取得胜利。
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