Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism

Krebs wird oft als eine Krankheit angesehen, die einfach unkontrolliert wächst, doch für viele Patienten ist die verheerendste Folge nicht der Tumor selbst, sondern ein körperlicher Abbauzustand namens Kachexie. Dieser Zustand entzieht dem Körper Fett und Muskelmasse, was die Patienten schwach, erschöpft und unfähig macht, zu essen. Es ist ein komplexer Zustand, in dem der Körper gegen sich selbst zu arbeiten scheint, angetrieben durch Signale des Tumors, die den normalen Stoffwechsel und den Energieverbrauch stören. Über den physischen Verfall hinaus leiden Patienten häufig unter einem tiefgreifenden Mangel an Motivation, Müdigkeit und Symptomen, die einer schweren Depression sehr ähnlich sehen. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler versucht zu verstehen, warum dies geschieht und wie man es stoppen kann, wobei sie oft davon ausgingen, dass der Appetitverlust und der Muskelschwund Teil desselben unaufhaltsamen Prozesses seien.

Eine neue Studie von Forschern der Rutgers University und der Princeton University hat die Schichten dieses Rätsels unter Verwendung von Mausmodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs, einer der aggressivsten Formen der Krankheit, entschlüsselt. Das Team entdeckte, dass die Reaktion des Körpers auf Krebs kein einzelner, einheitlicher Zusammenbruch ist, sondern vielmehr ein geteilter Pfad. Sie fanden heraus, dass die chemischen Signale, die zum Appetitverlust und zum Gefühl der Verzweiflung führen, durch eine spezifische Veränderung in der Art und Weise gesteuert werden, wie der Körper einen Nährstoff namens Tryptophan verarbeitet. Der tödliche Abbau von Muskeln und Fett scheint jedoch durch einen anderen Satz von Kräften angetrieben zu werden, der von der Behandlung des Appetits oder der Stimmung unberührt bleibt. Diese Unterscheidung ist entscheidend, da sie darauf hindeutet, dass wir zwar die Lebensqualität von Patienten verbessern können, indem wir ihr Verhalten und ihre Energie behandeln, der tödliche Verfall jedoch einen völlig anderen Ansatz erfordert.

Die Forscher begannen damit, Mäuse mit Bauchspeicheldrüsentumoren zu beobachten und dabei ihr Gewicht, ihre Nahrungsaufnahme und ihr Aktivitätsniveau verfolgten, während die Krankheit fortschritt. Sie bestätigten das, was bereits bekannt ist: Die Mäuse verloren erhebliche Mengen an Fett und Muskeln, aßen weniger und bewegten sich weit weniger als gesunde Mäuse. Aber sie wollten wissen, was im Inneren des Körpers geschah, um diese Veränderungen zu verursachen. Sie untersuchten die chemische Landschaft im gesamten Körper, vom Blut über die Leber und die Milz bis hin zu den Tumoren selbst. Was sie fanden, war eine dramatische Verschiebung in der Art und Weise, wie der Körper Tryptophan verarbeitet. In einem gesunden Körper ist Tryptophan ein Baustein, der in Serotonin umgewandelt werden kann, eine Chemikalie, die hilft, Stimmung, Schlaf und den Appetit zu regulieren. In den krebskranken Mäusen hörte der Körper auf, Serotonin herzustellen, und leitete stattdessen fast das gesamte Tryptophan in einen anderen Pfad um, der eine Substanz namens Kynurenin produzierte.

Diese Umleitung schuf ein doppeltes Problem. Erstens bedeutete der Mangel an Serotonin, dass die Mäuse weder den Wunsch zu essen noch die Motivation hatten, sich zu bewegen, was zu den Verhaltenssymptomen von Depression und Anorexie führte. Zweitens aktivierte der Aufbau von Kynurenin einen spezifischen Rezeptor im Körper, bekannt als Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor, der die Nahrungsaufnahme und die Aktivität weiter unterdrückte. Die Forscher bewiesen dies, indem sie den Mäusen ein Medikament namens Fluoxetin gaben, das beim Menschen häufig zur Behandlung von Depressionen eingesetzt wird, indem es den Serotoninspiegel erhöht. Die behandelten Mäuse begannen mehr zu essen und wieder auf ihren Laufrädern zu rennen, wodurch sie sich viel mehr wie gesunde Tiere verhielten. Ihr Energiegleichgewicht verbesserte sich, weil sie mehr Kalorien aufnahmen. Dennoch setzte sich die Gewichtsabnahme trotz dieser dramatischen Verbesserung des Verhaltens und des Appetits fort. Ihr Fett und ihre Muskeln verschwanden weiterhin, und sie lebten nicht länger als die unbehandelten Mäuse.

Um zu testen, ob der Kynurenin-Aufbau der Übeltäter hinter den Verhaltensproblemen war, verwendete das Team ein anderes Medikament, um das Enzym zu blockieren, das Kynurenin erzeugt. Dies stellte auch bei den Mäusen den Appetit und das Aktivitätsniveau wieder her, stoppte jedoch nicht den Gewichtsverlust. Als sie beide Behandlungen kombinierten – die Erhöhung des Serotoninspiegels und die Blockierung von Kynurenin – konnten die Mäuse nicht nur besser essen und sich bewegen, sondern sie konnten auch einen Teil ihrer Fettmasse halten. Doch selbst diese starke Kombination konnte die Mäuse nicht vor dem endgültigen Schicksal der Krankheit bewahren; ihre Tumore wuchsen weiter und ihre Überlebenszeit blieb unverändert.

Die Studie zeigte auch, dass der Körper sich in einem Energiemangel über mehrere Organe hinweg befand. Die Zellen in der Leber, den Muskeln und der Milz liefen leer an ihren internen Energiereserven, ein Zeichen dafür, dass der Körper Schwierigkeiten hatte, die massiven Anforderungen des Krebses zu erfüllen. Die Forscher versuchten dies zu beheben, indem sie den Mäusen eine Diät mit zehnmal der normalen Menge an Tryptophan gaben, in der Hoffnung, dass mehr Rohmaterial dem Körper helfen würde, das benötigte Serotonin herzustellen. Stattdessen machte das zusätzliche Tryptophan das Problem nur noch schlimmer. Die Tumore griffen den überschüssigen Nährstoff und verwandelten ihn in noch mehr Kynurenin, was den Aufbau der schädlichen Substanz beschleunigte und die Mäuse schneller sterben ließ. Dies zeigte, dass das bloße Hinzufügen des Nährstoffs nicht die Lösung war; die Maschinerie des Körpers war manipuliert worden, um ihn auf eine schädliche Weise zu verarbeiten.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die Krebskachexie nicht eine einzige Krankheit ist, sondern eine Sammlung separater Probleme. Der Tumor sendet Signale aus, die dazu führen, dass Leber und Immunsystem entzündet werden, was wiederum den Stoffwechsel des Körpers umprogrammiert. Diese Umprogrammierung schafft einen Engpass, an dem Tryptophan gezwungen wird, in den Kynurenin-Pfad abzuwandern, was das Gehirn mit Serotonin aushungert und den Verlust des Appetits sowie das Gefühl der Hoffnungslosigkeit auslöst. Während dieser Pfad für die schrecklichen Verhaltenssymptome verantwortlich ist, scheint die eigentliche Zerstörung von Muskeln und Fett durch andere, direktere Mechanismen angetrieben zu werden, die durch die Korrektur der Stimmung oder des Appetits nicht beeinflusst werden.

Diese Arbeit verändert die Art und Weise, wie wir über die Behandlung von Krebspatienten denken könnten. Sie deutet darauf hin, dass wir wahrscheinlich das tägliche Leben der Patienten verbessern können, indem wir ihnen helfen, zu essen, sich zu bewegen und sich weniger depressiv zu fühlen, ohne notwendigerweise den physischen Verfall zu stoppen, der zum Tod führt. Die Forscher zeigten, dass sie durch die gezielte Ansprache der spezifischen chemischen Pfade, die an Stimmung und Appetit beteiligt sind, ein Gefühl der Normalität im Verhalten der Tiere wiederherstellen konnten. Der tödliche Aspekt der Krankheit, der tatsächliche Verzehr der Körpergewebe, blieb jedoch hartnäckig gegenüber diesen Interventionen. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass wir zwar das Leiden im Zusammenhang mit Krebs behandeln können, der tödliche Verfall jedoch neue Strategien erfordert, die über die bloße Korrektur des chemischen Ungleichgewichts von Serotonin und Kynurenin hinausgehen. Der Weg nach vorn liegt in der Erkenntnis, dass dies zwei unterschiedliche Kämpfe sind, und den einen zu gewinnen, garantiert nicht den Sieg im anderen.