Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism

Le cancer est souvent perçu comme une maladie qui se contente de croître de manière incontrôlée, mais pour de nombreux patients, la conséquence la plus dévastatrice n'est pas la tumeur elle-même, mais un syndrome de dépérissement appelé cachexie. Cet état prive le corps de ses graisses et de ses muscles, laissant les patients faibles, épuisés et incapables de manger. Il s'agit d'un état complexe où le corps semble se retourner contre lui-même, poussé par des signaux provenant de la tumeur qui perturbent le métabolisme normal et l'utilisation de l'énergie. Au-delà du déclin physique, les patients souffrent fréquemment d'un manque profond de motivation, de fatigue et de symptômes qui ressemblent beaucoup à une dépression sévère. Pendant des décennies, les scientifiques ont lutté pour comprendre pourquoi cela se produit et comment l'arrêter, supposant souvent que la perte d'appétit et la perte de muscle faisaient partie du même processus inarrêtable.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université Rutgers et de l'Université Princeton a levé le voile sur ce mystère en utilisant des modèles de souris atteints de cancer du pancréas, l'une des formes les plus agressives de la maladie. L'équipe a découvert que la réponse du corps au cancer n'est pas un effondrement unique et unifié, mais plutôt une voie scindée. Ils ont découvert que les signaux chimiques provoquant la perte d'appétit et le sentiment de désespoir sont dictés par un changement spécifique dans la façon dont le corps traite un nutriment appelé tryptophane. Cependant, le dépérissement mortel des muscles et des graisses semble être piloté par un autre ensemble de forces qui restent inchangées par la correction de l'appétit ou de l'humeur. Cette distinction est cruciale car elle suggère que, bien que nous puissions améliorer la qualité de vie des patients en traitant leur comportement et leur énergie, le dépérissement létal pourrait nécessiter une approche totalement différente.

Les chercheurs ont commencé par observer des souris présentant des tumeurs pancréatiques, suivant leur poids, leur consommation de nourriture et leurs niveaux d'activité à mesure que la maladie progressait. Ils ont confirmé ce qui est déjà connu : les souris perdaient des quantités significatives de graisse et de muscle, mangeaient moins et bougeaient beaucoup moins que les souris saines. Mais ils voulaient savoir ce qui se passait à l'intérieur du corps pour causer ces changements. Ils ont examiné le paysage chimique à travers tout le corps, du sang au foie, à la rate et aux tumeurs elles-mêmes. Ce qu'ils ont découvert, c'est un changement radical dans la façon dont le corps gère le tryptophane. Dans un corps sain, le tryptophane est un bloc de construction qui peut être transformé en sérotonine, une substance chimique qui aide à réguler l'humeur, le sommeil et le désir de manger. Chez les souris cancéreuses, le corps a cessé de produire de la sérotonine et a plutôt détourné presque tout le tryptophane vers une voie différente qui produisait une substance appelée kynurénine.

Ce détournement a créé un double problème. Premièrement, le manque de sérotonine signifiait que les souris n'avaient aucun désir de manger et aucune motivation pour bouger, entraînant les symptômes comportementaux de la dépression et de l'anorexie. Deuxièmement, l'accumulation de kynurénine a activé un récepteur spécifique dans le corps, connu sous le nom de récepteur des aryl hydrocarbures, qui a davantage supprimé l'alimentation et l'activité. Les chercheurs l'ont prouvé en administrant aux souris un médicament appelé fluoxétine, couramment utilisé pour traiter la dépression chez l'homme en augmentant les niveaux de sérotonine. Les souris traitées ont recommencé à manger davantage et à courir dans leurs roues, se comportant beaucoup plus comme des animaux sains. Leur équilibre énergétique s'est amélioré car elles absorbaient plus de calories. Pourtant, malgré cette amélioration spectaculaire du comportement et de l'appétit, les souris ont continué à perdre du poids. Leurs graisses et leurs muscles continuaient de dépérir, et elles n'ont pas vécu plus longtemps que les souris non traitées.

Pour tester si l'accumulation de kynurénine était la coupable des problèmes comportementaux, l'équipe a utilisé un autre médicament pour bloquer l'enzyme qui crée la kynurénine. Cela a également restauré l'appétit et l'activité des souris sans arrêter la perte de poids. Lorsqu'ils ont combiné les deux traitements — booster la sérotonine et bloquer la kynurénine — les souris non seulement mangeaient et bougeaient mieux, mais elles ont également réussi à conserver une partie de leur masse grasse. Cependant, même cette combinaison puissante n'a pas pu sauver les souris de l'issue fatale de la maladie ; leurs tumeurs continuaient de croître et leur temps de survie est resté inchangé.

L'étude a également révélé que le corps se trouvait dans un état de crise énergétique à travers de multiples organes. Les cellules du foie, des muscles et de la rate manquaient de réserves énergétiques internes, signe que le corps luttait pour répondre aux demandes massives du cancer. Les chercheurs ont tenté de résoudre ce problème en nourrissant les souris avec un régime contenant dix fois la quantité normale de tryptophane, espérant qu'avoir plus de matière première aiderait le corps à fabriquer la sérotonine dont il avait besoin. Au lieu de cela, l'excès de tryptophane n'a fait qu'aggraver le problème, les tumeurs s'emparant du nutriment excédentaire pour le transformer en encore plus de kynurénine, accélérant l'accumulation de la substance nocive et faisant mourir les souris plus rapidement. Cela a montré que le simple ajout de plus de nutriment n'était pas la solution ; la machinerie du corps avait été détournée pour traiter celui-ci de manière préjudiciable.

Les résultats suggèrent que la cachexie cancéreuse n'est pas une maladie unique, mais une collection de problèmes distincts. La tumeur envoie des signaux qui provoquent l'inflammation du foie et du système immunitaire, ce qui, en retour, reprogramme le métabolisme du corps. Cette reprogrammation crée un goulot d'étranglement où le tryptophane est forcé dans la voie de la kynurénine, affamant le cerveau de sérotonine et déclenchant la perte d'appétit et le sentiment de désespoir. Bien que cette voie soit responsable des terribles symptômes comportementaux, la destruction réelle des muscles et des graisses semble être pilotée par d'autres mécanismes plus directs qui ne sont pas affectés par la correction de l'humeur ou de l'appétit.

Ce travail change notre façon de percevoir le traitement des patients cancéreux. Il indique que nous pouvons probablement améliorer leur vie quotidienne, les aidant à manger, à bouger et à se sentir moins déprimés, sans nécessairement arrêter le dépérissement physique qui mène à la mort. Les chercheurs ont montré qu'en ciblant les voies chimiques spécifiques impliquées dans l'humeur et l'appétit, ils pouvaient restaurer un sentiment de normalité au comportement des animaux. Cependant, l'aspect létal de la maladie, à savoir la consommation réelle des tissus corporels, est resté obstinément résistant à ces interventions. L'étude conclut que si nous pouvons traiter la souffrance associée au cancer, le dépérissement fatal nécessite de nouvelles stratégies qui vont au-delà de la simple correction du déséquilibre chimique de la sérotonine et de la kynurénine. La voie à suivre consiste à comprendre que ce sont deux combats distincts, et gagner l'un ne garantit pas la victoire dans l'autre.