Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism

암은 흔히 단순히 통제 불능의 성장을 하는 질병으로 생각되곤 하지만, 많은 환자들에게 가장 참혹한 결과는 종양 그 자체가 아니라 악액질(cachexia)이라 불리는 소모성 증후군입니다. 이 상태는 신체의 지방과 근육을 앗아가 환자를 약하고 기진맥진하게 만들며 음식을 먹지 못하게 합니다. 이는 종양에서 나오는 신호가 정상적인 대사와 에너지 사용을 방해하여, 몸이 스스로를 공격하는 듯한 복잡한 상태입니다. 이러한 신체적 쇠퇴를 넘어, 환자들은 종종 심각한 우울증과 매우 흡사한 양상을 보이는 극심한 의욕 저하, 피로, 그리고 증상들을 겪습니다. 수십 년 동안 과학자들은 왜 이런 현상이 발생하는지, 그리고 어떻게 이를 막을 수 있는지 이해하기 위해 노력해 왔으며, 식욕 부진과 근육 손실이 동일한 멈출 수 없는 과정의 일부라고 가정해 왔습니다.

럿거스 대학교와 프린스턴 대학교 연구진의 새로운 연구는 가장 공격적인 암 형태 중 하나인 췌장암 마우스 모델을 사용하여 이 미스터리의 층을 하나씩 벗겨냈습니다. 연구팀은 신체의 반응이 단일하고 통합된 붕괴가 아니라, 갈라진 경로라는 것을 발견했습니다. 그들은 식욕 부진과 절망감을 유발하는 화학적 신호가 '트립토판'이라는 영양소를 처리하는 방식의 특정한 변화에 의해 유도된다는 것을 발견했습니다. 그러나 치명적인 근육과 지방의 소모는 식욕이나 기분을 개선하더라도 영향을 받지 않는 다른 힘들에 의해 주도되는 것으로 나타났습니다. 이러한 구분은 매우 중요한데, 이는 우리가 환자의 행동과 에너지를 치료함으로써 삶의 질을 개선할 수는 있겠지만, 치명적인 소모를 막기 위해서는 완전히 다른 접근 방식이 필요할 수도 있음을 시사하기 때문입니다.

연구진은 췌장 종양이 있는 마우스들을 관찰하며, 질병이 진행됨에 따라 체중, 음식 섭득량, 활동량을 추적했습니다. 그들은 이미 알려진 사실을 확인했습니다. 즉, 건강한 마우스에 비해 지방과 근육이 크게 감소하고, 덜 먹으며, 훨씬 덜 움직인다는 점이었습니다. 하지만 그들은 체내에서 어떤 일이 일어나고 있는지 알고 싶었습니다. 그들은 혈액에서 간, 비장, 그리고 종양 자체에 이르기까지 전신의 화학적 지형을 조사했습니다. 그들이 발견한 것은 신체가 트립토판을 처리하는 방식의 극적인 변화였습니다. 건강한 신체에서 트립토판은 기분, 수면, 식욕을 조절하는 데 도움을 주는 화학 물질인 세로토닌으로 변환될 수 있는 구성 요소입니다. 그러나 암에 걸린 마우스의 경우, 신체는 세로토닌을 만드는 것을 멈추고 대신 거의 모든 트립토판을 '키뉴레닌'이라 불리는 물질을 생성하는 다른 경로로 돌려버렸습니다.

이러한 전환은 이중적인 문제를 야기했습니다. 첫째, 세로토닌의 결핍은 마우스들이 식욕을 느끼지 못하고 움직일 의욕을 잃게 만들어, 우울증과 거식증의 행동적 증상으로 이어졌습니다. 둘째, 키뉴레닌의 축적은 인체의 특정 수용체인 아릴 탄소 수용체(aryl hydrocarbon receptor)를 활성화하여 섭식과 활동을 더욱 억제했습니다. 연구진은 인간의 우울증 치료에 흔히 쓰이며 세로토닌 수치를 높여주는 약물인 플루옥세틴을 마우스에게 투여함으로써 이를 입증했습니다. 치료를 받은 마우스들은 더 많이 먹고 다시 휠을 돌리며 달리기 시작했고, 건강한 동물들과 훨씬 더 유사하게 행동했습니다. 영양 섭취가 늘어남에 따라 에너지 균형도 개선되었습니다. 그러나 이러한 극적인 행동 및 식욕 개선에도 불구하고, 마우스들은 계속해서 체중이 감소했습니다. 지방과 근육은 여전히 소모되었으며, 치료받지 않은 마우스들보다 더 오래 살지도 못했습니다.

키뉴레닌의 축적이 행동 문제의 원인인지 테스트하기 위해, 연구팀은 키뉴레닌을 생성하는 효소를 차단하는 다른 약물을 사용했습니다. 이 역시 마우스의 식욕과 활동 수준을 회복시켰으나, 체중 감소를 멈추지는 못했습니다. 연구진이 세로토닌을 높이고 키뉴레닌을 차단하는 두 가지 처치를 병행했을 때, 마우스들은 더 잘 먹고 더 잘 움직였을 뿐만 아니라 지방 질량을 어느 정도 유지할 수 있었습니다. 하지만 이 강력한 조합조차 마우스들을 질병의 궁극적인 운명으로부터 구할 수는 없었습니다. 종양은 계속 자랐고, 생존 시간은 변하지 않았습니다.

이 연구는 또한 신체가 여러 장기에 걸쳐 에너지 위기 상태에 있다는 것을 밝혀냈습니다. 간, 근육, 비장의 세포들은 내부 에너지 비축량이 고갈된 상태였는데, 이는 신체가 암의 엄청난 요구를 충족하기 위해 고군분투하고 있다는 신호입니다. 연구진은 평소보다 10배 많은 양의 트립토판이 포함된 식단을 마우스에게 먹여, 필요한 세로토닌을 만드는 데 도움이 될 수 있는 충분한 원료를 제공함으로써 이를 해결하려 했습니다. 그러나 과잉된 트립토판은 오히려 문제를 악화시켰습니다. 종양은 과잉 영양소를 가로채어 이를 더 많은 키뉴레닌으로 바꾸었고, 해로운 물질의 축적을 가속화하여 마우스들을 더 빨리 죽게 만들었습니다. 이는 단순히 영양소를 더 많이 추가하는 것이 해결책이 아님을 보여주었습니다. 신체의 기계 장치가 이를 해로운 방식으로 처리하도록 하이재킹(hijacked)되었기 때문입니다.

이러한 결과는 암 악액질이 단일한 질병이 아니라 별개의 문제들의 집합체임을 시사합니다. 종양은 간과 면역 체계를 염증 상태로 만드는 신호를 보내며, 이는 다시 신체의 대사를 재프로그래밍합니다. 이 재프로그래밍은 트립토판이 키뉴레닌 경로로 강제 유입되는 병목 현상을 만들어, 뇌에서 세로토닌을 고갈시키고 식욕 부진과 절망감을 유발합니다. 이 경로는 행동적 증상을 유발하는 데 책임이 있지만, 실제 근육과 지방의 파괴는 기분이나 식욕을 해결하는 것과는 무관한 더 직접적인 메커니즘에 의해 주도되는 것으로 보입니다.

이 연구는 우리가 암 환자를 대하는 방식을 바꿀 수 있습니다. 이는 우리가 환자의 사망을 반드시 막지는 못하더라도, 그들이 먹고 움직이며 덜 우울하게 느끼도록 함으로써 일상적인 삶의 질을 개선할 수 있음을 나타냅니다. 연구진은 기분과 식욕에 관련된 특정 화학적 경로를 표적으로 삼음으로써 동물의 행동을 정상 수준으로 회복시킬 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 질병의 치명적인 측면, 즉 신체 조직의 실제적인 소모는 이러한 개입에 완강히 저항했습니다. 연구는 암과 관련된 고통을 치료할 수는 있지만, 치명적인 소모를 막기 위해서는 세로토닌과 키뉴레닌의 화학적 불균형을 해결하는 것을 넘어서는 새로운 전략이 필요하다고 결론짓습니다. 앞으로 나아갈 길은 이들이 서로 다른 두 개의 전투이며, 한쪽에서의 승리가 다른 쪽에서의 승리를 보장하지 않는다는 점을 이해하는 데 있습니다.