Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism

O câncer é frequentemente visto como uma doença que simplesmente cresce fora de controle, mas para muitos pacientes, a consequência mais devastadora não é o próprio tumor, mas sim uma síndrome de emagrecimento chamada caquexia. Esta condição retira do corpo sua gordura e músculos, deixando os pacientes fracos, exaustos e incapazes de comer. É um estado complexo onde o corpo parece voltar-se contra si mesmo, impulsionado por sinais do tumor que perturbam o metabolismo normal e o uso de energia. Além do declínio físico, os pacientes sofrem frequentemente de uma profunda falta de motivação, fadiga e sintomas que se assemelham muito à depressão grave. Durante décadas, os cientistas lutaram para entender por que isso acontece e como interromper o processo, muitas vezes assumindo que a perda de apetite e a perda de músculos faziam parte de um mesmo processo imparável.

Um novo estudo de pesquisadores das Universidades de Rutgers e Princeton descascou as camadas deste mistério usando modelos de camundongos com câncer de pâncreas, uma das formas mais agressivas da doença. A equipe descobriu que a resposta do corpo ao câncer não é um colapso único e unificado, mas sim um caminho dividido. Eles descobriram que os sinais químicos que causam a perda de apetite e o sentimento de desespero são impulsionados por uma mudança específica na forma como o corpo processa um nutriente chamado triptofano. No entanto, o desgaste mortal de músculos e gordura parece ser impulsionado por um conjunto diferente de forças que permanecem intocadas ao corrigir o apetite ou o humor. Essa distinção é crucial porque sugere que, embora possamos melhorar a qualidade de vida dos pacientes ao tratar seu comportamento e energia, o desgaste letal pode exigir uma abordagem completamente diferente.

Os pesquisadores começaram observando camundongos com tumores pancreáticos, monitorando seu peso, ingestão de alimentos e níveis de atividade à medida que a doença progredia. Eles confirmaram o que já se sabe: os camundongos perderam quantidades significativas de gordura e músculo, comeram menos e moveram-se muito menos do que os camundongos saudáveis. Mas eles queriam saber o que estava acontecendo dentro do corpo para causar essas mudanças. Eles examinaram o cenário químico em todo o corpo, desde o sangue até o fígado, o baço e os próprios tumores. O que encontraram foi uma mudança dramática na forma como o corpo lidava com o triptofano. Em um corpo saudável, o triptofano é um bloco de construção que pode ser transformado em serotonina, uma substância química que ajuda a regular o humor, o sono e o desejo de comer. Nos camundongos cancerosos, o corpo parou de produzir serotonina e, em vez disso, desviou quase todo o triptofano para uma via diferente que produzia uma substância chamada quinurenina.

Este desvio criou um problema duplo. Primeiro, a falta de serotonina significou que os camundongos não tinham desejo de comer e nem motivação para se mover, levando aos sintomas comportamentais de depressão e anorexia. Segundo, o acúmulo de quinurenina ativou um receptor específico no corpo, conhecido como receptor de hidrocarboneto de arila, que suprimiu ainda mais a alimentação e a atividade. Os pesquisadores provaram isso administrando aos camundongos um medicamento chamado fluoxetina, que é comumente usado para tratar a depressão em humanos ao aumentar os níveis de serotonina. Os camundongos tratados começaram a comer mais e a correr em suas rodas novamente, comportando-se de forma muito mais semelhante aos animais saudáveis. Seu equilíbrio energético melhorou porque estavam ingerindo mais calorias. No entanto, apesar dessa melhora dramática no comportamento e no apetite, os camundongos continuaram a perder peso. Sua gordura e músculos ainda definhavam, e eles não viveram mais do que os camundongos não tratados.

Para testar se o acúmulo de quinurenina era o culpado pelos problemas comportamentais, a equipe usou um medicamento diferente para bloquear a enzima que cria a quinurenina. Isso também restaurou o apetite e os níveis de atividade dos camundongos sem interromper a perda de peso. Quando combinaram ambos os tratamentos — aumentando a serotonina e bloqueando a quinurenina — os camundongos não apenas comeram e se moveram melhor, como também conseguiram manter parte de sua massa de gordura. Contudo, mesmo essa combinação poderosa não conseguiu salvar os camundongos do destino final da doença; seus tumores continuaram a crescer e o tempo de sobrevivência permaneceu inalterado.

O estudo também revelou que o corpo estava em um estado de crise energética em múltiplos órgãos. As células do fígado, músculos e baço estavam com baixas reservas de energia interna, um sinal de que o corpo estava lutando para atender às enormes demandas do câncer. Os pesquisadores tentaram corrigir isso alimentando os camundongos com uma dieta contendo dez vezes a quantidade normal de triptofano, esperando que ter mais matéria-prima ajudasse o corpo a produzir a serotonina necessária. Em vez disso, o excesso de triptofano apenas piorou o problema: os tumores agarraram o nutriente excedente e o transformaram em ainda mais quinurenina, acelerando o acúmulo da substância nociva e fazendo com que os camundongos morressem mais rápido. Isso mostrou que simplesmente adicionar mais do nutriente não era a solução; a maquinaria do corpo havia sido sequestrada para processá-lo de uma forma prejudicial.

As descobertas sugerem que a caquexia do câncer não é uma única doença, mas sim uma coleção de problemas distintos. O tumor envia sinais que fazem o fígado e o sistema imunológico ficarem inflamados, o que, por sua vez, reprograma o metabolismo do corpo. Essa reprogramação cria um gargalo onde o triptofano é forçado para a via da quinurenina, privando o cérebro de serotonina e desencadeando a perda de apetite e o sentimento de desesperança. Embora esta via seja responsável pelos terríveis sintomas comportamentais, a destruição real de músculos e gordura parece ser impulsionada por outros mecanismos mais diretos, que não são afetados pela correção do humor ou do apetite.

Este trabalho muda a forma como podemos pensar no tratamento de pacientes com câncer. Ele indica que provavelmente podemos melhorar suas vidas diárias, ajudando-os a comer, mover-se e sentir-se menos deprimidos, sem necessariamente interromper o desgaste físico que leva à morte. Os pesquisadores mostraram que, ao visar as vias químicas específicas envolvidas no humor e no apetite, eles podiam restaurar uma sensação de normalidade ao comportamento dos animais. No entanto, o aspecto letal da doença, o consumo real dos tecidos corporais, permaneceu obstinadamente resistente a essas intervenções. O estudo conclui que, embora possamos tratar o sofrimento associado ao câncer, o desgaste fatal exige novas estratégias que vão além de simplesmente corrigir o desequilíbrio químico da serotonina e da quinurenina. O caminho a seguir reside em compreender que estas são duas batalhas distintas, e vencer uma não garante a vitória na outra.