Behavioral dysfunction but not wasting in cancer cachexia is driven by altered tryptophan metabolism

Kanker wordt vaak beschouwd als een ziekte die simpelweg uit controle groeit, maar voor veel patiënten is het meest verwoestende gevolg niet de tumor zelf, maar een wادثingssyndroom genaamd cachexia. Deze aandoening berooft het lichaam van vet en spieren, waardoor patiënten zwak, uitgeput en niet in staat zijn om te eten. Het is een complexe staat waarin het lichaam tegen zichzelf lijkt te keren, gedreven door signalen van de tumor die het normale metabolisme en energieverbruik verstoren. Naast de fysieke achteruitgang lijden patiënten vaak aan een diep gebrek aan motivatie, vermoeidheid en symptomen die sterk lijken op een ernstige depressie. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd te begrijpen waarom dit gebeurt en hoe ze het kunnen stoppen, waarbij ze vaak ervan uitgingen dat het verlies van eetlust en het verlies van spieren deel uitmaakten van hetzelfde onstuitbare proces.

Een nieuwe studie van onderzoekers van de Rutgers University en de Princeton University heeft de lagen van dit mysterie blootgelegd met behulp van muismodellen van pancreaskanker, een van de meest agressieve vormen van de ziekte. Het team ontdekte dat de reactie van het lichaam op kanker geen enkele, verenigde instorting is, maar eerder een gesplitst pad. Ze ontdekten dat de chemische signalen die de loss van eetlust en het gevoel van wanhoop veroorzaken, worden gedreven door een specifieke verandering in hoe het lichaam een voedingsstof genaamd tryptofaan verwerkt. De dodelijke afbraak van spier en vet lijkt echter te worden gedreven door een andere set krachten die onaangetast blijven door het herstellen van de eetlust of de stemming. Dit onderscheid is cruciaal omdat het suggereert dat hoewel we de kwaliteit van leven van patiënten kunnen verbeteren door hun gedrag en energie te behandelen, de dodelijke afbraak een compleet andere aanpak vereist.

De onderzoekers begonnen met het observeren van muizen met pancreastumoren, waarbij ze het gewicht, de voedselinname en de activiteitsniveaus van de muizen volgden naarmate de ziekte vorderde. Ze bevestigden wat al bekend is: de muizen verloren aanzienlijke hoeveelheden vet en spieren, aten minder en bewogen veel minder dan gezonde muizen. Maar ze wilden weten wat er in het lichaam gebeurde om deze veranderingen te veroorzaken. Ze bekeken het chemische landschap in het hele lichaam, van het bloed tot de lever, de milt en de tumoren zelf. Wat ze vonden, was een dramatische verschuiving in hoe het lichaam met tryptofaan omgaat. In een gezond lichaam is tryptofaan een bouwsteen die kan worden omgezet in serotonine, een chemische stof die helpt bij het reguleren van stemming, slaap en de eetlust. In de kankermuizen stopte het lichaam met het maken van serotonine en leidde het bijna alle tryptofaan om naar een ander pad dat een stof genaamd kynurenine produceerde.

Deze omlegging creëerde een dubbel probleem. Ten eerste betekende het gebrek aan serotonine dat de muizen geen zin hadden om te eten en geen motivatie hadden om te bewegen, wat leidde tot de gedragsmatige symptomen van depressie en anorexia. Ten tweede zorgde de opbouw van kynurenine voor de activatie van een specifieke receptor in het lichaam, bekend als de aryl hydrocarbon-receptor, die de voedselinname en activiteit verder onderdrukte. De onderzoekers bewezen dit door de muizen een medicijn genaamd fluoxetine te geven, dat veel wordt gebruikt om depressie bij mensen te behandelen door de serotoninespiegels te verhogen. De behandelde muizen begonnen meer te eten en weer op hun loopwieltjes te rennen, waardoor ze zich veel meer als gezonde dieren gedroegen. Hun energiebalans verbeterde omdat ze meer calorieën binnenkregen. Toch bleven de muizen, ondanks deze dramatische verbetering in gedrag en eetlust, gewicht verliezen. Hun vet en spieren krompen nog steeds weg, en ze leefden niet langer dan de onbehandelde muizen.

Om te testen of de opbouw van kynurenine de boosdoener was achter de gedragsproblemen, gebruikte het team een ander medicijn om het enzym te blokkeren dat kynurenine maakt. Dit herstelde ook de eetlust en activiteitsniveaus van de muizen zonder het gewichtsverlies te stoppen. Wanneer ze beide behandelingen combineerden — het stimuleren van serotonine en het blokkeren van kynurenine — konden de muizen niet alleen beter eten en bewegen, maar slaagden ze er ook in om een deel van hun vetmassa vast te houden. Toch kon zelfs deze krachtige combinatie de muizen niet redden van het uiteindelijke lot van de ziekte; hun tumoren bleven groeien en hun overlevingstijd bleef ongewijzigd.

De studie onthulde ook dat het lichaam in een staat van energiecrisis verkeerde in meerdere organen. De cellen in de lever, spieren en milt raakten uitgeput van hun interne energievoorraden, een teken dat het lichaam worstelt om aan de enorme eisen van de kanker te voldoen. De onderzoekers probeerden dit op te lossen door de muizen een dieet te geven met tien keer de normale hoeveelheid tryptofaan, in de hoop dat het hebben van meer grondstoffen zou helpen het lichaam de serotonine te laten maken die het nodig had. In plaats daarvan maakte de extra tryptofaan het probleem alleen maar erger. De tumoren grepen de overtollige voedingsstof en zetten deze om in nog meer kynurenine, waardoor de opbouw van de schadelijke stof werd versneld en de muizen sneller stierven. Dit toonde aan dat het simpelweg toevoegen van meer van de voedingsstof niet de oplossing was; de machinerie van het lichaam was gekaapt om het op een schadelijke manier te verwerken.

De bevindingen suggereren dat kankercachexia geen enkele ziekte is, maar een verzameling van afzonderlijke problemen. De tumor stuurt signalen uit die ervoor zorgen dat de lever en het immuunsysteem ontstoken raken, wat op zijn beurt het metabolisme van het lichaam herprogrammeert. Deze herprogrammering creëert een flessenhals waar tryptofaan gedwongen wordt naar het kynureninepad, waardoor de hersenen worden uitgehongerd van serotonine en de loss van eetlust en de gevoelens van hopeloosheid worden getriggerd. Hoewel dit pad verantwoordelijk is voor de verschrikkelijke gedragsmatige symptomen, lijkt de werkelijke vernietiging van spier en vet te worden gedreven door andere, meer directe mechanismen die niet worden beïnvloed door het herstellen van de stemming of de eetlust.

Dit werk verandert de manier waarop we over de behandeling van kankerpatiënten kunnen denken. Het geeft aan dat we waarschijnlijk het dagelijks leven van patiënten kunnen verbeteren, hen kunnen helpen eten, bewegen en zich minder depressief voelen, zonder noodzakelijkerwijs de fysieke afbraak te stoppen die tot de dood leidt. De onderzoekers toonden aan dat ze door de specifieke chemische paden die betrokken zijn bij stemming en eetlust te targeten, een gevoel van normaliteit aan het gedrag van de dieren konden herstellen. Echter, het dodelijke aspect van de ziekte, de werkelijke consumptie van de weefsels van het lichaam, bleef echterstandig resistent tegen deze interventies. De studie concludeert dat hoewel we het lijden dat met kanker gepaard gaat kunnen behandelen, de fatale afbraak nieuwe strategieën vereist die verder gaan dan simpelweg het corrigeren van het chemische evenwicht van serotonine en kynurenine. De weg vooruit ligt in het begrijpen dat dit twee verschillende gevechten zijn, en het winnen van de één geen overwinning garandeert in de ander.